Atopowe zapalenie skóry

• dr n. med. specjalista chorób wewnętrznych i alergologii Zbigniew Sankowski

I. Czynniki genetyczne i uszkodzenie bariery skórnej

Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą lub przewlekle nawracającą zapalną chorobą skóry cechującą się silnym i uporczywym świądem. Atopowe zapalenie skóry (AZS) występuje u 20% dzieci i u ok. 1-3% dorosłych [1]. Istnieje silny związek między atopią (genetycznie uwarunkowaną alergią IgE-zależną) u rodziców, a wystąpieniem i ciężkością wczesnego atopowego zapalenia skóry u dzieci. AZS występuje dwukrotnie częściej u dzieci obojga rodziców z atopią, w porównaniu z dziećmi rodziców, u których nie występowały choroby atopowe, a zgodność występowania tej choroby wśród bliźniąt jednojajowych wynosi 80%. Czynniki genetyczne warunkują przede wszystkim skłonność do rozwoju IgE-zależnej alergii oraz odpowiadają za różnego stopnia niewydolność bariery naskórkowej [2]. W AZS występują zaburzenia w prawidłowym wytwarzaniu płaszcza lipidowego w warstwie rogowej naskórka, głównie na skutek złej czynności enzymatycznej. U części chorych na AZS stwierdza się mutacje genu dla filagryny. Filagryna jest białkiem występującym w komórkach warstwy rogowej naskórka – jego niedobór (będący wynikiem mutacji genetycznej) powoduje rozluźnienie połączeń między komórkami naskórka, co w konsekwencji prowadzi do utraty wody przez skórę (suchość skóry jest charakterystycznym objawem AZS). Odkryto kilkadziesiąt mutacji dla genu filagryny, a częstość występowania takich mutacji u chorych z AZS w populacji europejskiej sięga do 48%. Wielu autorów uważa, że defekt bariery naskórkowej może być pierwotnym czynnikiem dla rozwoju AZS. Nieszczelność naskórka pozwala na przenikanie alergenów przez skórę już w pierwszych tygodniach życia, co doprowadza do wczesnej alergizacji [3]. Na modelu zwierzęcym AZS wykazano, że nakładanie alergenów pokarmowych – owoalbuminy (alergen białka jaja kurzego) i białek orzeszków ziemnych – na uszkodzoną, zmienioną zapalnie skórę sprzyja powstaniu alergii na te pokarmy, a podawanie tych alergenów drogą doustną sprzyja rozwojowi tolerancji immunologicznej [4]. Lack i wsp. wykazali, że niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju alergii na orzeszki ziemne są zmiany zapalne skóry oraz stosowanie u dzieci z AZS emolientów zawierających olejek arachidowy [5]. Alergia na orzeszki ziemne występuje również częściej u dzieci z AZS, które są eksponowane na kurz zawierający ich alergeny [6]. U ok 40-60% dzieci w okresie dojrzewania dochodzi do całkowitego ustąpienia zmian skórnych. U większości chorych, u których choroba nie ustąpiła obserwuje się znaczne złagodzenie nasilenia zmian skórnych [7].

II. Rola alergii

W powszechnej świadomości atopowe zapalenie skóry kojarzone jest z alergią, zwłaszcza z alergią na pokarmy. W rzeczywistości, rola, jaka odgrywają reakcje alergiczne na pokarmy w rozwoju tej choroby, nie jest w pełni poznana, a rola diety eliminacyjnej w leczeniu AZS jest co najmniej dyskusyjna [2,4]. Rekcje alergiczne występujące u dzieci z atopowym skóry mogą zleżeć zarówno od przeciwciał IgE (alergia IgE-zależna) jak i od reakcji alergicznych wywoływanych przez komórki immunologiczne (limfocyty) – jest alergia IgE- niezależna. W przypadku alergii na białka mleka krowiego tylko 27% reakcji alergicznych zachodzi z udziałem przeciwciał IgE, 52% – to reakcje IgE- niezależne, a pozostałe to reakcje mieszane [8]. Opierając się na obecnym stanie wiedzy możemy zdiagnozować tylko komponent alergiczny IgE-zależny atopowego zapalenia skóry. Wykonywanie tzw. atopowych testów płatkowych (dla oceny reakcji alergicznej komórkowej) budzi kontrowersje, ponieważ brakuje standaryzacji zarówno preparatów diagnostycznych jak i kryteriów oceny wyników tych testów. Zgodnie ze stanowiskiem zespołu roboczego Amerykańskiej Akademii Alergii, Astmy i Immunologii (AAAAI), Amerykańskiego Kolegium Alergii, Astmy i Immunologii (ACAAI) i Połączonej Rady Alergii, Astmy i Immunologii (JCAAI) opublikowanego na łamach Journal of Allergy and Clinical Immunology w 2014 nie zaleca się stosowania atopowych testów płatkowych do rutynowej diagnostyki alergii pokarmowej z uwagi na brak ich standaryzacji i duże rozbieżności w zakresie ich swoistości i czułości w dotychczas przeprowadzonych badaniach [9].

Diagnostyka alergii IgE-zależnej polega na wykonaniu testów skórnych punktowych albo oznaczeniu poziomu alergenowo swoistych przeciwciał IgE skierowanym przeciw poszczególnym alergenom pokarmowym i inhalacyjnym (np. pyłki roślin, roztocza kurzu domowego, naskórki zwierząt itp.).Testy skórne można wykonywać u dzieci w każdym wieku, w tym u małych dzieci, co przeczy obiegowej opinii, że można je wykonywać tylko u dzieci starszych – powyżej 3-go lub 6-go roku życia. Test uważamy za dodatni, gdy reakcja skórna z podejrzanym alergenem np. mlekiem jest odpowiednio duża – najdłuższy wymiar powstałego na skórze bąbla musi być równy lub większy od 3 mm [10,11,12].

Podobnie oznaczenie alergenowo swoistych przeciwciał IgE może być wykonane w każdym wieku. Oznaczenie IgE swoistych oraz testy skórne wykrywają ten sam rodzaj alergii i mają podobną przydatność. W codziennej praktyce lekarskiej posługujemy się zarówno jednym jak i drugim badaniem. Wynik oznaczenia alergenowo swoistych IgE uważamy za dodatni, jeżeli poziom przeciwciała IgE przeciw danemu alergenowi jest równy lub większy od 0,35 kIU/l [13,14].

Nową metodą diagnostyczną stosowaną w diagnostyce alergii Ig-E zależnej jest diagnostyka molekularna, która stwarza możliwość wykrycia przeciwciał IgE skierowanym przeciw poszczególnym komponentom alergenowym danego źródła alergenu np. jabłka, jaja kurzego, mleka, pyłów roślin itp. Klasyczne oznaczanie alergenowo swoistych przeciwciał IgE pozwala na wykrycie przeciwciał poszczególnym źródłom alergenowym np. przeciw białku jaja kurzego. Białko jaja kurzego składa się jednak z kilku komponent alergenowych: Gal d 1 (owomukoid), Gal d 2 (owalbumina), Gal d 3 (owotransferyna-konalbumina) oraz Gal d 4 (lizozym). Wysokie poziomy specyficznych przeciwciał IgE przeciw Gal d 1 wskazują na ryzyko reakcji po spożyciu surowego i gotowanego jajka. Wykrycie przeciwciał IgE przeciw komponencie alergenowej Gal d 1 jest dla pacjenta niekorzystne, komponenta ta może powodować wstrząs anafilaktyczny (ciężką zagrażającą życiu reakcję alergiczną) i może być markerem przetrwałej alergii pokarmowej. Pozostałe komponenty alergenowe białka jaja kurzego Gal d 2, Gal d 3 i Gal d 4 są wrażliwe na działanie temperatury, a u osób uczulonych może wystąpić reakcja alergiczna tylko po spożyciu surowego lub lekko podgrzanego jajka.

Komponenta alergenowa jabłka Mal d 3 jest oporna na działanie temperatury, a alergia na Mal d 3 może przebiegać pod postacią ciężkiej reakcji alergicznej. Mal d 3 należy do grupy białek transportujących lipidy i ma podobną budowę do innych komponent alergenowych z tej grupy: Pru p 3 brzoskwini, Pru ar 3 moreli, Pru ar 3 śliwki i Pru av 3 czereśni. Oznacza to, że osoba uczulona na Mal d 3 (jabłko) może doświadczyć objawów alergii po spożyciu innych owoców zawierających komponenty alergenowe o budowie podobnej do Mal d 3. Natomiast alergia na Mal d 1 jabłka (alergen termolabilny, który ulega inaktywacji w wyższych temperaturach, o dużym podobieństwie do głównego alergenu pyłku brzozy (Bet v 1) jest odpowiedzialna za świąd i pieczenie w jamie ustnej po spożyciu surowego jabłka u osób uczulonych na pyłek brzozy. Alergia na komponenty alergenowe mleka Bos d 8 (kazeina) i Bos d 5 (beta-laktoglobulina) jest czynnikiem ryzyka przetrwałej alergii pokarmowej na mleko. Diagnostyka molekularna pozwala na określenie ryzyka wystąpienia i stopnia ciężkości reakcji alergicznej, a także określić prawdopodobieństwo „wyrośnięcia” z alergii. Takiej wiedzy nie mamy wykonując oznaczenie poziomu alergenowo swoistych IgE lub testów skórnych – te badania wskazują na uczulenie na dany pokarm, a nie na jego komponenty alergenowe [9,15,16,17,18].

U podstaw trudności diagnostycznych w alergii pokarmowej leżą złożone mechanizmy patogenetyczne (alergia Ig-E zależna i IgE-niezależna) odpowiedzialne za objawy chorobowe oraz biologiczne właściwości alergenów pokarmowych, z których w wyniku trawienia w przewodzie pokarmowym, tworzą się zupełnie nowe antygeny (neoantygeny) różniące się znacznie budową od wyjściowych alergenów, dlatego trudno je wykryć za pomocą testów. Do chwili obecnej nie opracowano prostego, taniego i czułego testu laboratoryjnego, który jednoznacznie identyfikowałby główny czynnik przyczynowy reakcji alergicznej wywołanej przez pokarmy [19].

Stwierdzenie uczulenia IgE-zależnego (dodatnie testy punktowe i/lub dodatnie oznaczenia alergenowo swoistych IgE) nie zawsze świadczy o rzeczywistym wpływie wykrytych w testach alergenów na stan skóry pacjenta. Dodatni wynik testu skórnego świadczy tylko o obecności przeciwciał IgE, a jego wartość predykcyjna wynosi około 50% i zależy od testowanego pokarmu. Stwierdzenie uczulenia zawsze wymaga weryfikacji poprzez dokładny wywiad lekarski, a zwłaszcza korelacji objawów występujących u pacjenta ze spożywaniem, „wykrytego” w testach alergenu pokarmowego [20]. W przypadku alergii na pokarmy złotym standardem w jej rozpoznawaniu jest test prowokacji pokarmowej w warunkach podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo [19]. W warunkach codziennej praktyki lekarskiej taki test jest trudny do przeprowadzenia, dlatego posługujemy się wywiadem lekarskim oraz testem eliminacji, a następnie obciążenia pokarmem, obserwując początkowo ustępowanie objawów, a następnie ich powrót, jeżeli badany pokarm jest rzeczywiście przyczyną objawów. Takie postępowanie zalecane jest w przypadku podejrzenia alergii na białka mleka krowiego – ustępowanie objawów podczas 2- 4- tygodniowego stosowania preparatu mlekozastępczego o wysokim stopniu hydrolizy, powrót objawów po ponownym wprowadzeniu do diety mleka krowiego [21,22].

Dla niektórych alergenów pokarmowych określono 95% prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznej. Średnica powstałego w testach skórnych bąbla musi mieć odpowiednio dużą wartość: dla białka mleka krowiego musi być większa od 8 mm (u niemowląt > 6 mm), dla białka jaja kurzego > 7 mm (u niemowląt > 5 mm), dla orzechów arachidowych > 8 mm (u niemowląt > 4 mm). Podobnie jak dla testów skórnych, również dla poziomu IgE swoistych skierowanym przeciw niektórym pokarmom określono takie poziomy przeciwciał IgE, przy których istnieje 95% prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznej:

• mleko krowie (< 2.r.ż.) ≥ 5,0 kIU/l

• mleko krowie (>2.r.ż.) ≥ 15,0 kIU/l

• jaja (< 1.r.ż.) ≥ 10,9 kIU/l

• jaja (> 1.r.ż.) ≥ 13,2 kIU/l

• orzechy arachidowe ≥ 14,0 kIU/l

• orzechy ≥ 15,0 kIU/l [9,10,23]

Uczulenie na alergeny pokarmowe (białka mleka krowiego i/lub jaja kurzego) wpływa na ciężkość atopowego zapalenia skóry w okresie niemowlęcym, ale dieta eliminacyjna najczęściej nie powoduje ustąpienia objawów. Wg Bath-Hextall i wsp. nie zaleca się stosowania restrykcyjnych diet eliminacyjnych u pacjentów z AZS, ponieważ w badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności takiego postępowania. Niewyselekcjonowana grupa pacjentów chorujących na AZS nie odnosi żadnych korzyści ze stosowania diety z wyłączeniem mleka i jaj, podobnie jak nie odnosi żadnych korzyści ze stosowania diety elementarnej (mieszanki mlekozastępcze składające się z aminokwasów) oraz diety składającej się tylko z kilku pokarmów. W jednym z badań klinicznych wykazano, że wyłączenie jaja kurzego z diety u dzieci z AZS i dodatnim wynikiem asIgE przeciw temu alergenowi powoduje znaczącą poprawę stanu skóry, w porównaniu z dziećmi pozostającymi na „normalnej” diecie [25,26].

Według badania ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) u 66,9% pacjentów z AZS stwierdzono dodatnie punktowe testy skórne z alergenami wziewnymi (inhalacyjnymi). Ekspozycja (wziewna lub kontaktowa) na roztocza kurzu domowego, alergeny naskórkowe zwierząt i pyłki roślin może powodować u tych chorych zaostrzenia choroby. Większość chorych na atopowe zapalenie skóry wytwarza również przeciwciała (IgE) przeciw superantygenom gronkowca złocistego, część chorych wytwarza również przeciwciała przeciw antygenom grzybów Malassezia furfur (przyczyna łupieżu pstrego) i Trichophyton rubrum (przyczyna grzybicy skóry). U ok 60% chorych stwierdza się występowanie autoprzeciwciał w klasie IgE przeciw własnym białkom, najczęściej białkom naskórka. Atakowanie własnych białek przez układ immunologiczny prowadzi do nasilenia stanu zapalnego skóry. Uszkodzenie bariery skórnej sprzyja uczuleniu na alergeny kontaktowe (nikiel, lanolina, balsam peruwiański, substancje zapachowe). Wczesne przekuwanie uszu u dziewczynek i noszenie biżuterii sprzyja rozwojowi alergii na nikiel. U części chorych na AZS rozwija się alergia kontaktowa na miejscowo stosowane glikokortykosteroidy – leki pierwszego rzutu stosowane w terapii tej choroby. Korzystne działanie glikokortykosteroidów miejscowych (mGKS) może być niwelowane przez alergię kontaktową, co może się wyrażać słabszą odpowiedzią lub opornością na miejscowe leczenie przeciwzapalne (mGKS „leczą alergię i jednocześnie same je powodują”) [2,7,22,27,28].

III. Obraz kliniczny

Podstawowym objawem AZS jest świąd skóry zwykle nasilający się w wieczorem i w nocy. U najmłodszych dzieci świąd objawia się zmianami zachowania (dziecko już w drugim – miesiącu życia może trzeć policzkiem o pościel), niepokojem, płaczem i problemami ze snem. Zmiany skórne mają typową lokalizację (twarz w dzieciństwie, przeguby u dzieci starszych i u osób dorosłych). Objawy mają przewlekły i nawrotowy (uporczywy) przebieg. Cechą charakterystyczną dla AZS jest również współistnienie atopii (alergii) w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym [22].

Zmiany skórne mogą mieć różny charakter i lokalizację w zależności od wieku pacjenta. Dlatego zaproponowano podział atopowego zapalenia skóry na trzy fazy:

I faza AZS – faza okresu niemowlęcego i wczesnodziecięcego – do 2 roku życia.

W fazie tej dominują sączące zmiany grudkowo-wysiękowe na rumieniowym podłożu. Pierwsze zmiany pojawiają się na twarzy zajęte są policzki i czoło, natomiast środkowa część twarzy (nos, usta i broda) zwykle pozostają niezmienione. Zmiany skórne pojawiają się też u nasady płatków usznych i na skórze owłosionej głowy, włosy są zwykle cienkie, matowe i łamliwe. Zmiany skórne mogą też być rozsiane o charakterze pieniążkowatym, a w ciężkich przypadkach występują rozlane zmiany skórne na tułowiu, pośladkach i kończynach, głównie po stronie wyprostnej.

II faza AZS – faza okresu dziecięcego – do 12 roku życia.

Faza dziecięca jest zwykle kontynuacją zmian okresu niemowlęcego, ale zmiany skórne mogą pojawić się w tym okresie po raz pierwszy. Typowe dla tej fazy są zmiany rumieniowo-grudkowe oraz w postaci blaszek z lichenizacją (stan wzmożonego pogrubienia poletkowania i szorstkości skóry). Zmiany występują w zgięciach stawowych (podkolanowych, łokciowych), na powierzchniach grzbietowych dłoni i stóp, w okolicy nadgarstków i kostek, na skórze karku i twarzy (głównie wokół ust), w ciężkich przypadkach zmiany mogą obejmować całą powierzchnię skóry. W obrębie dłoni mogą przeważać zmiany wysiękowe.

III faza AZS – faza okresu młodzieńczego i osób dorosłych

U młodzieży i dorosłych zmiany skórne mają charakter suchych, łuszczących się grudek i blaszek na rumieniowym podłożu, często rozległych i zlichenizowanych. Zajęte są głównie fałdy zgięciowe kończyn, powierzchnie rąk i stóp oraz palców rąk i stóp, nadgarstki, górne części ramion i pleców, szyja i twarz (zwłaszcza czoło i okolice oczu i ust). Lichenizacja skóry może również obejmować okolice odbytu, sromu i moszny – taka lokalizacja stwarza duże problemy lecznicze. Zmianom skórnym towarzyszy silny świąd [29]. Atopowe zapalenie skóry może pojawić się po raz pierwszy u osób dorosłych. Problem ten dotyczy 9% osób chorych na AZS w wieku dorosłym, najczęściej objawy pojawiają się między 20 a 40 rokiem życia, opisano, jednakże chorych, u których objawy pojawiły się po 70 roku życia [7].

Podstawą rozpoznania AZS jest obraz kliniczny, zwłaszcza morfologia i umiejscowienie zmian oraz związanych z nimi objawów klinicznych. Jednym z najstarszych i najbardziej znanych zestawów kryteriów diagnostycznych zestaw kryteriów Hafnina i Rajki (4 kryteria większe, 23 kryteria mniejsze):

Kryteria większe:

• świąd skóry

• przewlekły i nawrotowy przebieg choroby

• typowe umiejscowienie zmian skórnych

• atopia u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym

Kryteria mniejsze:

• suchość skóry (xerosis)

• rybia łuska lub rogowacenie przymieszkowe

• dodatnie wyniki punktowych testów skórnych

• zwiększone stężenie IgE (atopia)

• wczesny wiek wystąpienia zmian

• nawracające zakażenia skóry

• nieswoisty wyprysk rąk i/lub stóp

• wyprysk sutków

• zapalenie czerwieni warg (cheilitis)

• nawrotowe zapalenie spojówek

• stożek rogówki (keratokonus – zniekształcenie rogówki w kształcie stożka powstające najprawdopodobniej wskutek stałego pocierania swędzących powiek)

• zaćma podtorębkowa

• zacienienie wokół oczu

• objaw Denniego i Morgana (fałd oczny)

• biały dermografizm (reakcja skóry polegająca na widocznym białym przebarwieniu na chwilę po potarciu naskórka. Po mocniejszym przeciągnięciu, na skórze pojawiają się białe smugi. W praktyce oznacza to, że osoby cierpiące na dermografizm mogą „pisać” po swojej skórze)

• przedni fałd szyjny

• świąd skóry po spoceniu

• nietolerancja pokarmów

• nietolerancja wełny

• zaostrzenie po stresie

• rumień twarzy

• łupież biały (złuszczanie zrogowaciałej warstwy naskórka skóry głowy z mniej lub bardziej nasilonym łojotokiem)

• podkreślenie (akcentacja) mieszków włosowych

Aby rozpoznać AZS, muszą być spełnione co najmniej 3 z 4 kryteriów głównych oraz co najmniej 3 kryteria mniejsze (te ostatnie nie są konieczne do rozpoznania, mają charakter uzupełniający) [2].

Kryteria Hafnina i Rajki są szeroko stosowane w badaniach klinicznych, ale są niewygodne i rzadko stosowane w codziennej praktyce lekarskiej. Niektóre z tych kryteriów są niespecyficzne lub słabo zdefiniowane np. łupież biały, podczas gdy inne są dość specyficzne, ale rzadko występujące np. cheilitis, wyprysk sutków. W 2003 roku eksperci Amerykańskiej Akademii Dermatologii zaproponowali bardziej pragmatyczne kryteria dla rozpoznawania AZS, możliwe do zastosowania w każdej grupie wiekowej (tabela 1) [30].

Suchość skóry w atopowym zapaleniu skóry sprzyja świądowi oraz stanom zapalnym skóry, co z kolei doprowadza do zaburzeń snu i drapania, powoduje dyskomfort i rozdrażnienie oraz prowadzi do problemów emocjonalnych związanych z własnym wyglądem. Suchość skóry i nieszczelność bariery naskórkowej powodują ułatwioną penetrację czynników alergizujących i drażniących oraz nasilają świąd, natomiast stan zapalny skóry wynikający z zapalenia alergicznego pogłębia defekt niewydolności funkcjonalnej naskórka.

Zaostrzenie zmian skórnych może powodować wiele czynników:

• kontakt z czynnikami drażniącymi – wełną, środkami czystości, perfumowanymi kosmetykami, detergentami

• częste mycie

• nagłe zmiany temperatury otoczenia

• mała wilgotność powietrza, zwłaszcza w zimie

• alergia kontaktowa (wełna owcza, lanolina, leki stosowane miejscowo)

• ekspozycja na alergeny wziewne – roztocza kurzu domowego, zarodniki grzybów pleśniowych, pyłki roślin

• pokarmy, a zwłaszcza mleko, jaja, mąka pszenna, soja, ryby, orzechy arachidowe

• stres emocjonalny, również niedobór snu

Tabela 1. Kryteria Amerykańskiej Akademii Dermatologii dla rozpoznawania atopowego zapalenia skóry [30].

Przebieg atopowego zapalenia skóry może być różny. U 40 – 60% dzieci objawy ustępują przed 5 rokiem życia. Po „wyrośnięciu” z atopowego zapalenia skóry – u ok. 50% pacjentów choroba może powrócić, zwłaszcza jako wyprysk rąk u osób, których praca wymaga częstego moczenia rąk. U ok 50% dzieci z atopowym zapaleniem skóry rozwija się w wieku późniejszym alergiczny nieżyt lub astma [2].

IV. Leczenie

1. Postępowanie dietetyczne.

U małych dzieci i niemowląt istotną rolę w wyzwalaniu lub zaostrzaniu objawów AZS mogą odgrywać pokarmy. U małych dzieci są to najczęściej pokarmy pochodzenia zwierzęcego, u starszych dzieci i u dorosłych – pokarmy pochodzenia roślinnego. Uczulające pokarmy dostają się do organizmu dziecka z mlekiem matki lub w wyniku bezpośredniego spożycia – możemy je zidentyfikować za pomocą testów skórnych, oznaczania poziomu swoistych alergenowo IgE, obserwacji i prób prowokacyjnych. W diagnozie wstępnej AZS, przy podejrzeniu udziału alergii pokarmowej w wyzwalaniu/zaostrzaniu objawów choroby proponuje się eliminację podejrzanego pokarmu (np. mleka) z diety dziecka lub z diety matki (jeżeli dziecko jest karmione piersią) na okres 2-4 tygodni. Po tym okresie należy wprowadzić podejrzany pokarm do diety dziecka lub do diety matki – jeżeli dany pokarm odgrywa rolę w wyzwalaniu objawów AZS, to w czasie jego kilkutygodniowej eliminacji dojdzie do poprawy stanu skóry, a po jego wprowadzeniu – do wystąpienia objawów AZS (jest to tzw. próba prowokacyjna otwarta). Należy pamiętać, że po ponownym wprowadzeniu mleka oprócz zaostrzenia zmian skórnych mogą pojawić się też objawy ze strony innych narządów np. objawy żołądkowo-jelitowe. Jeżeli eliminowanym pokarmem jest mleko, a eliminacja jest przeprowadzana u niemowląt i małych dzieci, to na czas wyeliminowania mleka podajemy dziecku preparaty mlekozastępcze (Nutramigen LGG, Bebilon pepti DHA, Neocate albo Nutramigen Puramino). Otwartą próbę prowokacji mlekiem można zainicjować w gabinecie lekarskim i kontynuować w domu, pod warunkiem, że pacjentowi nie zagraża groźna dla życia reakcja alergiczna. Jeżeli podejrzewamy wystąpienie takiej reakcji po spożyciu pokarmu – próba prowokacyjna musi być przeprowadzona w oddziale szpitalnym. Próba prowokacyjna polega na podawaniu wzrastających, wyjściowo małych dawek, pokarmu uczulającego. Miejsce wykonania próby (poradnia, kontynuacja w domu, szpital) i sposób jej wykonania zawsze ustala lekarz. Duże odczyny skórne i/lub tak wysokie poziomy alergenowo swoistych IgE, że wskazują na 95% prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznej, oznaczają wg niektórych autorów brak wskazań do wykonania prowokacyjnej próby pokarmowej [7,23,27].

Najczęściej uczulające pokarmy to tzw. wielka ósemka:

• mleko krowie

• jaja

• ryby

• skorupiaki, mięczaki

• orzechy

• orzechy arachidowe

• soja

• pszenica

U dzieci uczulają najczęściej: mleko, jaja, soja, pszenica [7,15,27].

W przypadku niemowląt z alergią na białka mleka krowiego, w miejsce eliminowanej z diety mieszanki mlecznej (u dzieci starszych w miejsce mleka i produktów mlecznych) stosuje się substytucję w postaci preparatów mlekozastępczych (żywienie mlekozastępcze). Preparaty mlekozastępcze zawierają wysoce zhydrolizowane białka pochodzące z frakcji kazeiny (Nutramigen LGG) lub białek serwatkowych mleka (Bebilon pepti DHA). W preparatach tych białka mleka krowiego zostały enzymatycznie „pocięte” na drobne fragmenty – w ten sposób ich właściwości alergizujące zostały obniżone ok 500 razy. Natomiast ich właściwości odżywcze zostały w pełni zachowane. Nutramigen LGG i Bebilon pepti DHA należą do preparatów mlekozastępczych o wysokim stopniu hydrolizy – są to mieszanki eHF (extensively hydrolized formula). W Polsce od 20- lat zwiększa się ilość obserwacji, dotyczących uczulenia na hydrolizaty kazeiny lub białek serwatkowych. Uczulenie na hydrolizaty jest niekiedy przyczyną braku poprawy klinicznej u chorych z opornym na leczenie AZS, brakiem przyrostu masy ciała, refluksem żołądkowo-przełykowym, czy nadwrażliwością wielopokarmową (multiple food allergy). Pacjentom takim należy wprowadzić do leczenia mieszankę elementarną AAF (amino acid formula – Neocate, Nutramigen Puramino), w której frakcję białkową zastąpiono zestawem syntetycznych aminokwasów.

Mieszanki eHF i AAF wykorzystuje się w pierwszej kolejności do leczenia dzieci z alergią na białka mleka krowiego (tzw. mieszanki pierwszego rzutu). Wytyczne Światowej Organizacji Alergii (WAO) zalecają obowiązkowe stosowanie mieszanki leczniczo-odżywczej mlekozastępczej (eHF) u dzieci do 2. r.ż. U dzieci starszych stosowanie tego typu mieszanki zależy od wskazań klinicznych i decyzji lekarza prowadzącego. Alternatywę leczniczo-odżywczą dla części dzieci z alergią na białka mleka krowiego mogą stanowić preparaty sojowe (zawierające izolat białka sojowego – mieszanki SF – soya formula). Według aktualnych wytycznych ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) mieszanki SF nie są rekomendowane do początkowego leczenia dietetycznego dla niemowląt z alergią na białka mleka krowiego, gdyż istnieje duże ryzyko rozwoju alergii na soję (szczególnie u niemowląt poniżej 6. miesiąca życia). Mieszanki takie są również przeciwwskazane u dzieci z alergią IgE-niezależną, które reagują głównie objawami jelitowymi. Mieszanki sojowe mogą być stosowane u dzieci powyżej 6. m.ż. w alergii IgE-zależnej, która manifestuje się natychmiastowymi objawami skórnymi lub z przewodu pokarmowego.

Mieszanki o niskim stopniu hydrolizy – pHF (partialy hydrolized formula), często oznaczane akronimem HA (hypoallergenic) powinny być stosowane wyłącznie w profilaktyce pierwotnej alergii pokarmowej – nie stosuje się tych preparatów w leczeniu już istniejącej alergii. Jeżeli u dziecka, którego rodzice lub rodzeństwo chorują na chorobę alergiczną, zastosujemy mieszankę HA (pHF), to możemy zapobiec rozwojowi alergii. Taki sam efekt można uzyskać stosując w profilaktyce mieszanki eHF, ale ze względów cenowych częściej stosowane są mieszanki HA (pHF) [23,31].

W powszechnej opinii bezpieczną alternatywą dla dzieci uczulonych na białka mleka krowiego jest podawanie tym dzieciom mleka koziego. W rzeczywistości kozie mleko nie powinno być stosowane jako „zamiennik” mleka krowiego ze względu na zbyt wysoką zawartość białka, zbyt dużą osmolarność oraz na zbyt małą zawartość witaminy B₁₂ i kwasu foliowego. Ponadto u 90% niemowląt z alergią na białka mleka krowiego występuje ryzyko rozwoju alergii krzyżowej (o alergii krzyżowej mówimy, gdy jedno przeciwciało IgE reaguje z dwoma alergenami, np. z białkami mleka krowiego i koziego – może dojść do takiej sytuacji, że alergen inny, niż ten, który wywołał uczulenie, prowadzi do reakcji alergicznej).

Należy pamiętać, że u 10-20% osób uczulonych na komponentę alergenową mleka Bos d 6 (albuminę surowiczą bydlęcą) mogą wystąpić objawy alergiczne po spożyciu cielęciny i wołowiny (Bos d 6 występuje również w wołowinie i cielęcinie) [18,23].

Podobnie, u osób uczulonych na komponentę alergenową żółtka jaja kurzego – alfa-liwetynę może wystąpić reakcja po spożyciu mięsa kury, ale również innych ptaków. Owomukoid białka jaja przepiórczego jest również silny alergenem i jest inhibitorem enzymów proteolitycznych. Mimo to jaja przepiórcze są często zalecane jako ekwiwalent białek jaja kurzego w żywieniu dzieci uczulonych na te białka – jest to postępowanie błędne [23].

Aby uniknąć zbędnego lub przedłużającego się w czasie stosowania diety eliminacyjnej należy po pewnym czasie jej stosowania (minimum 6-9 miesięcy) sprawdzić, czy organizm pacjenta/dziecka nie wytworzył tolerancji immunologicznej na dany pokarm – należy więc, pod nadzorem lekarza, wykonać próbę prowokacyjną. Powtarzanie testów skórnych i oznaczanie poziomu alergenowo swoistych IgE nie daje rezultatów – wysokie poziomy IgE i dodatnie wyniki testów skórnych mogą się utrzymywać długo po wytworzeniu się tolerancji na dany alergen, a z drugiej strony mogą one być nie powiązane przyczynowo z nasilaniem się zmian skórnych. W takich przypadkach pomocna jest diagnostyka molekularna – zmniejszanie poziomu przeciwciał IgE przeciw komponentom alergenowym będącymi markerami przetrwałej alergii na mleko (Bos d 8 -kazeina i Bos d 5 – beta-laktoglobulina może świadczyć o „wyrastaniu” z alergii (ale taki korzystny wynik dla pacjenta należy potwierdzić próbą prowokacji mlekiem). Proces rozwoju tolerancji na białka mleka krowiego trwa zazwyczaj 2-3 lata od momentu rozpoczęcia leczenia dietą eliminacyjną. W Badaniach Hilla i wsp. spośród 100 dzieci z alergią na białka mleka krowiego rozpoznaną w wieku niemowlęcym, po 2 latach stosowania diety bezmlecznej – 65% dzieci, a po 6-u latach leczenia 22% dzieci nadal miało objawy alergii na mleko. Większość dzieci z alergią pokarmową (głównie z alergią na białka mleka krowiego) rozpoznana i leczoną w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym „wyrasta” z tej choroby do 4-5 roku życia (ok. 80%). U pozostałych czas trwania alergii jest indywidualnie zróżnicowany. Częściej i szybciej „wyrastają” z alergii te dzieci, u których alergia ma podłoże nie-IgE zależne (ujemne testy skórne, brak przeciwciał IgE skierowanych przeciw poszczególnym alergenom), niż te u których alergia ma podłoże IgE-zależne [23,31]. U dziecka, które prze dłuższy okres czasu pozostaje na diecie bezmlecznej i spożywa preparaty o wysokim stopniu hydrolizy lub mieszanki elementarne (aminokwasowe) należy zalecić suplementację wapnia i witaminy D. Zapotrzebowanie na wapń i witaminę D w zależności od wieku przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecane dzienne spożycie i maksymalne tolerowane dawki wapnia i witaminy D w różnych okresach życia wg Institute of Medicine (2011)

W drugim półroczu do diety niemowlęcia wprowadza się pokarmy uzupełniające, a objętość preparatu mlekozastępczego (hydrolizatu o wysokim stopniu hydrolizy lub mieszanki aminokwasowej) stopniowo się zmniejsza. Dzieci spożywające mniej niż 500 ml mieszanki mlekozastępczej na dobę wymagają suplementacji wapnia. Dzieciom z alergią na białka mleka krowiego, które nie rozwijają tolerancji powyżej pierwszego roku życia, również zaleca się suplementację wapnia i witaminy D przez cały okres stosowania diety eliminacyjnej.

Dodatkowa dawka wapnia elementarnego może wynosić od 500 mg na dobę we wczesnych latach życia do co najmniej 1000 mg na dobę w okresie młodzieńczym i nie powinna przekraczać maksymalnej tolerowanej dawki dla danego wieku (tabela 2). W przypadku, gdy kobieta karmiąca eliminuje z diety potrawy mleczne, ponieważ ich spożywanie zaostrza zmiany skórne u dziecka, powinna również stosować suplementację wapnia i witaminy D [32].

Poniżej przedstawiono zawartość wapnia i witaminy D (witamina D₃ jest aktywną postacią witaminy D) w preparatach mlekozastępczych stosowanych postępowaniu dietetycznym u dzieci z alergią na białka mleka krowiego podano poniżej (wg charakterystyk produktów leczniczych):

Neocate LCP

100 ml zawiera 1,2 mcg D₃ = 48 j.m. D₃

100 ml zawiera 68,5 mg Ca⁺⁺

Neocate Junior

100 ml zawiera 1,3 mcg D3 = 52 j.m. D₃

100 ml zawiera 90,3 mg Ca⁺⁺

Nutramigen Puramino

100 ml zawiera 0,85 mcg D₃ = 34 j.m. D₃

100 ml zawiera 64 mg Ca⁺⁺

Nutramigen Puramino Junior

100 ml zawiera 1,4 mcg D₃ = 56 j.m. D₃

100 ml zawiera 100 mg Ca⁺⁺

Nutramigen 1 LGG

100 ml zawiera 1,03 mcg D₃ = 41,2 j.m. D₃

100 ml zawiera 77 mg Ca⁺⁺

Nutramigen 2 LGG

100 ml zawiera 1,05 mcg D₃ = 42 j.m. D₃

100 ml zawiera 93 mg Ca⁺⁺

Bebilon pepti 1 DHA < 6 m.ż.

100 ml zawiera 1,3 mcg = 52 j.m. D₃

100 ml zawiera 47 mg Ca⁺⁺

Bebilon pepti 2 DHA > 6 m.ż.

100 ml zawiera 1,4 mcg = 56 j.m. D₃

100 ml zawiera 63 mg Ca⁺⁺

Jeżeli 2-miesięczne niemowlę z alergią na białka mleka krowiego jest żywione np. Bebilonem pepti 1 DHA i spożywa ten preparat w ilości 150 ml sześć razy na dobę – to ilość spożytego wapnia wynosi 423 mg na dobę, a witaminy D₃ – 468 j.m. na dobę. Są to wartości zgodne z zapotrzebowaniem dobowym 2-miesięcznego dziecka na wapń i witaminę D₃.

W przypadku dziecka 1,5-rocznego, który spożywa 2 x dziennie po 250 ml Bebilonu pepti 2 DHA, dobowa podaż wapnia wynosi 315 mg (a powinna wynosić 700 mg/dobę), dobowa podaż witaminy D₃ wynosi 280 j.m. (powinna wynosić 600 j.m.). Należy suplementować wapń i witaminę D₃. Podaż wapnia należy uzupełnić o ok. 400 mg na dobę. Preparat wapnia Calcium Hasco Allergy zawiera w 5 ml roztworu 115,6 mg wapnia – należy podać 17 ml roztworu na dobę. Należy pamiętać, że jednorazowa podaż wapnia nie powinna być większa niż 500 mg [21,32].

Zasady suplementacji witaminy D₃ regulują wytyczne dla Europy Środkowej z 2013 roku 22. Suplementacja witaminą D₃ powinna się rozpoczynać od pierwszych dni życia niezależnie od sposobu żywienia noworodka (pierś, mleko modyfikowane):

• suplementacja w dawce 400 j.m. na dobę (10 mcg na dobę) do 6-go miesiąca życia

• suplementacja w dawce 400 – 600 j.m. na dobę (10 – 15 mcg na dobę) od 6-go do 12 -go miesiąca życia, zależnie od podaży witaminy D₃ w diecie.

• dzieci i młodzież w wieku od 1 do 18 roku życia – suplementacja w dawce 600 – 1000 j.m. na dobę (15 – 25 mcg na dobę) w miesiącach wrzesień – maj.

• dorośli (powyżej 18 roku życia) i seniorzy – suplementacja w dawce 800 – 2000 j.m. na dobę (20 – 50 mcg na dobę), zależnie od masy ciała w miesiącach wrzesień – maj lub przez cały rok, jeżeli nie jest zapewniona efektywna synteza skórna witaminy D₃ w miesiącach letnich oraz u seniorów (65+ lat – obniżona synteza skórna witaminy D₃ niezależnie od ekspozycji na światło słoneczne).

Badania epidemiologiczne ostatnich lat dowodzą, że w Polsce oraz wśród mieszkańców Europy Środkowej występuje powszechny deficyt witaminy D₃. Niedobór witaminy D₃ jest postrzegany jako czynnik ryzyka takich chorób jak nowotwory, choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroby autoimmunologiczne, choroby metaboliczne, infekcje związane z niedoborem odporności oraz niektóre choroby neurologiczne i schorzenia psychiatryczne. Stwierdzono również, że niskie stężenie witaminy D w surowicy jest związane z większym ryzykiem zachorowania na atopowe zapalenie skóry i z większym ryzykiem występowania świszczącego oddechu u dzieci 1-, 2- i 5-letnich. Istnieje również związek niskich stężeń witaminy D w surowicy a zwiększaną częstością zaostrzeń astmy zarówno u dzieci jak i u dorosłych. Witamina D reguluje swoistą odpowiedź immunologiczną, wpływa korzystnie na odpowiedź immunologiczną wrodzoną i przeciwzakaźną oraz hamuje reakcje alergiczne IgE-zależne.

Mimo wytycznych na temat suplementacji witaminą D₃ opracowanych w Polsce, w wielu krajach Europy Środkowej i w Stanach Zjednoczonych, deficyt witaminy D pozostaje wciąż powszechny we wszystkich przedziałach wiekowych, stanowiąc globalny problem zdrowia publicznego. Konsekwencją tej sytuacji jest ciągłe uświadamianie społeczeństwa i środowisk medycznych, na temat roli jaką odgrywa witamina D i jak ważne jest uzupełnianie jej deficytu [33,34].

2. Zalecenia dotyczące pielęgnacji skóry i leczenie farmakologiczne atopowego zapalenia skóry.

W wielu przypadkach AZS mamy do czynienia z alergią na pokarmy IgE-niezależną lub z reakcjami alergicznymi mieszanymi – trudno jest zidentyfikować czynnik sprawczy zmian skórnych. Jeżeli za pomocą postępowania dietetycznego (żywienie mlekozastępcze, wyłączenie pokarmów zidentyfikowanych w testach skórnych lub poprzez oznaczenie przeciwciał IgE swoistych) nie uda się opanować zmian skórnych należy wdrożyć postępowanie mające na celu pielęgnację skóry oraz zastosować leczenie przeciwzapalne (glikokortykosteroidy miejscowe, inhibitory kalcyneuryny stosowane miejscowo), zmniejszające objawy atopowego zapalenia skóry.

Zalecenia dotyczące pielęgnacji skóry

Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry nie powinni nosić wełnianej odzieży (wełna drażni skórę mechanicznie, a u części pacjentów występuje nadwrażliwość na wełnę). Należy nosić ubrania z miękkich tkanin. Do prania odzieży powinno się używać płatków mydlanych lub proszków hipoalergicznych. Pranie należy dokładnie płukać, nie należy dodawać wybielaczy ani środków zapachowych.

Zalecane jest delikatne czyszczenie skóry i mechaniczne usuwanie z niej alergenów, bakterii, strupów, pozostałości leków. Pierwsza faza czyszczenia skóry powinna się odbywać raczej na rozłożonej pieluszce niż w wannie. Do mycia skóry mogą być użyte syndety tj. syntetyczne detergenty w postaci płynnej lub kostek myjących, nie powodujące podrażnień skóry. Następny etap polega na krótkiej kąpieli w wannie i opłukaniu skóry. Kąpiel (temperatura wody 27-30^oC) powinna trwać do 5 -10 minut (dłuższe kąpiele działają wysuszająco na skórę) – ciągu ostatnich 2 minut do wanny powinien być dodany płyn-olejek do mycia skóry atopowej. Do kąpieli można dodawać pół filiżanki podchlorynu sodu na jedną wannę wody. Podchloryn sodu działa przeciwbakteryjnie, zmniejsza świąd u dzieci z atopowym zapaleniem skóry. Po kąpieli należy jak najdelikatniej wysuszyć skórę, unikając tarcia („wyklepać” ręcznikiem). Do 5 minut po kąpieli należy posmarować skórę emolientem (takie postępowanie sprzyja zatrzymywaniu wody przez skórę) [1,35].

Stosowanie emolientów

Emolienty to substancje nawilżające (stosowane miejscowo w postaci kremów, maści, emulsji), działające korzystnie na poprawę funkcji bariery naskórkowej. Niektóre z emolientów mają właściwości okluzyjne (np. wazelina), zmniejszające przeznaskórkową utratę wody, inne (substancje poliolowe zawierające grupy hydroksylowe – glicerol) mają zdolność wiązania i zatrzymywania wody w naskórku. Niektóre z dostępnych na rynku emolientów zawierają fizjologiczne lipidy naskórkowe, które przenikają w głąb naskórka, uzupełniając w ten sposób i regulując skład lipidów naskórkowych. Szczególne znaczenie w pielęgnacji skóry atopowej mają preparaty zawierające mocznik w stężeniu 5-10%. Mocznik jest składnikiem naturalnego czynnika nawilżającego (natural moisturizing factor – NMF) obecnego w naskórku. Niektóre emolienty zawierają substancje, głównie pochodzenia roślinnego, działające przeciwzapalnie i przeciwbakteryjnie. Jednak obecność składników białkowych o dużym potencjale alergizującym (np. białka owsa czy orzechów ziemnych) zwiększa ryzyko alergii kontaktowej i nasilenia objawów AZS. Działania niepożądane przy stosowaniu emolientów (głównie pieczenie i podrażnienie skóry, ale również i alergia kontaktowa) mogą pojawić się na skutek zawartości w nich konserwantów, czynników emulgujących, barwników czy substancji zapachowych. Na rynku jest jednak bardzo dużo preparatów tego typu, a z tak szerokiej gamy preparatów każdy pacjent z AZS znajdzie coś dla siebie. Efekt działania emolientów utrzymuje się przez 6 godzin, stąd należy je stosować co najmniej dwa-trzy razy dziennie na skórę całego ciała. Dzieci wymagają w ciągu tygodnia aplikacji co najmniej 250 g, a dorośli 500 g środków natłuszczających (emolientów) na całą powierzchnię ciała (łatwo jest to obliczyć, ponieważ gramatura preparatów jest podana na opakowaniach) [1,7,22,35].

Glikokortykosteroidy miejscowe (mGKS)

Stosowanie glikokortykosteroidów miejscowych (mGKS) w terapii atopowego zapalenia skóry budzi wiele obaw wśród pacjentów i ich rodzin. Według zaleceń gremiów eksperckich, w tym według zaleceń Panelu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, mGKS są lekami pierwszego wyboru w leczeniu zaostrzeń atopowego zapalenia skóry [1,2,3,42,45]. Niewłaściwe stosowanie mGKS może prowadzić do zaniku skóry właściwej i naskórka, teleangiektazji (poszerzenia naczyń), zapalenia okołoustnego i okołocznego, spowolnienia gojenia się ran, występowania nadmiernego owłosienia oraz trądziku różowatego. W przypadku stosowania mGKS na duże powierzchnie skóry należy się liczyć z wchłanianiem leku do krwioobiegu i potencjalnym działaniem ogólnym. Prawidłowe stosowanie mGKS nie prowadzi do takich następstw.

Preparaty mGKS powinny być stosowane jeden raz dziennie, najlepiej na noc. Zasadą jest, aby stosować jak najsłabszy preparat pozwalający na kontrolę aktualnego stanu skóry. Równie skuteczne jest stosowanie krótkich wstawek silniejszych mGKS, jak i stosowanie przez dłuższy okres czasu słabszych mGKS. Poprawa powinna wystąpić w ciągu 7-10 dni, jeżeli w tym czasie stan skóry nie ulegnie poprawie – należy skontaktować się z lekarzem. Zawsze należy stosować mGKS razem z emolientami. Podział mGKS ze względu na siłę działania jest przedstawiony w tabeli 3.

Glikokortykosteroidy miejscowe w postaci kremu lub maści stosujemy tylko na skórę zmienioną chorobowo. Emolient w postaci kremu stosujemy na 15 minut przed aplikacją mGKS, a emolient w postaci maści 15 minut po aplikacji mGKS.

Plan postępowania z pacjentem (najczęściej dzieckiem) chorym na AZS jest następujący:

• rano – emolient w postaci kremu

• w południe/po południu – emolient w postaci kremu

• wieczorem – czyszczenie i mycie skóry, kąpiel z dodatkiem płynu-olejku do skóry atopowej

• do 5 minut po kąpieli – emolient w postaci kremu

• za 15 minut – glikokortykosteroid miejscowy, o ile jest zlecony przez lekarza

Jeżeli stosujemy emolient w postaci maści to po kąpieli stosujemy mGKS, a z a 15 minut emolient.

Preparaty mGKS stosujemy wg reguły opuszki palca. Jednostka opuszki palca (ang. fingertip unit) – jest to ilość maści/kremu wyciśnięta z tubki, która pokrywa opuszkę palca osoby dorosłej (ok. 0,5 g mGKS), jak to przedstawiono na fotografii poniżej:

Rys. 1. Fingertip unit – jednostka opuszki palca osoby dorosłej

Na różne okolice ciała powinno stosować się określoną liczbę jednostek opuszkowych, jak to jest przedstawione w tabeli 3.

Tabela 3. Jak bezpiecznie stosować glikokortykosteroidy miejscowe.

Glikokortykosteroidy miejscowe dobrze penetrują do skóry, zwłaszcza w miejscach, w których skóra właściwa i naskórek są cienkie (twarz, szczególnie powieki i genitalia). Zwiększona penetracja mGKS występuje również fałdach skórnych, gdzie przyleganie skóry tworzy naturalny opatrunek okluzyjny. Dlatego na te miejsca stosuje się najsłabsze dostępne mGKS albo stosuje się niesterydowe leki przeciwzapalne – miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK).

Miejscowe glikokortykosteroidy powinny być włączane w zaostrzeniach na jeden (preparaty silniejsze) do 2 tygodni (preparaty słabsze) i stopniowo odstawiane poprzez zmniejszenie stężenia stosowanego preparatu lub częstości jego aplikacji na skórę. W zmianach przewlekłych i/lub często nawracających po 7-14 dniowym stosowaniu mGKS można kontynuować terapię, aplikując preparaty dwa razy w tygodniu (np. w sobotę i niedzielę – tzw. terapia weekendowa), trzy razy w tygodniu lub jeden raz w tygodniu. Można również stosować silniej działające mGKS trzy razy co 12 godzin jeden raz w tygodniu. Terapia proaktywna polega na aplikacji miejscowych preparatów glikokortykosteroidowych kilka razy w tygodniu również wówczas, gdy zmiany skórne są słabo wyrażone lub są w okresie remisji. Aplikacja mGKS zapobiega nasilaniu się subklinicznego zapalenia występującego w skórze. Terapia reaktywna polega na aplikacji glikokortykosteroidów na skórę tylko w okresie nasilania się zmian skórnych i na przerywaniu terapii z chwilą ich ustąpienia (rys. 2).

Należy pamiętać, że zawsze stosujemy emolienty – w czasie stosowania mGKS oraz w okresach, w których nie są stosowane glikokortykosteroidy miejscowe. Emolienty wywierają efekt oszczędzający na zużycie sterydów. Wiążą one podany mGKS w przestrzeni międzykomórkowej i przekierowują go do wnętrza keratynocytów (komórek naskórka). Wykorzystywana jest ta część preparatu, która pozostała w przestrzeni międzykomórkowej i bez użycia emolientów byłaby niewykorzystana (jedynie 1% zaaplikowanego mGKS łączy się z odpowiednimi receptorami cytoplazmatycznymi keratynocyta). Lek działa więc znacznie efektywniej, bez konieczności zwiększanie dawki. Terapia tylko samymi emolientami zarezerwowana jest dla postaci atopowego zapalenia skóry o łagodnym przebiegu. W razie nasilonego stanu zapalnego skóry stosowanie wyłącznie emolientów, bez odpowiedniego leczenia przeciwzapalnego, wiąże się z ryzykiem rozsianej infekcji bakteryjnej lub wirusowej. Zastosowanie mGKS zmniejsza stan zapalny skóry, przywraca jej naturalną odporność, a przez to zmniejsza kolonizację skóry przez bakterie Staphyolococcus aureus i grzyby z rodzaju Malassezia.

Tabela 4. Siła działania wybranych preparatów sterydowych oraz ich formulacja.

Stosując mGKS w terapii przerywanej, jak to przedstawiono wyżej i dawkując je według reguły opuszki palca unikamy ich przedawkowania – taka terapia jest bezpieczna i zarazem skuteczna dla chorych z atopowym zapaleniem skóry. W trakcie terapii miesięcznej stosowana dawka mGKS nie powinna przekroczyć 15 g u niemowląt, 30 g u dzieci, 60 g u młodzieży i 90 g u dorosłych [3,7, 22,36,37,38,39].

W leczeniu AZS, szczególnie w zaostrzeniu przebiegającym z rozległymi sączącymi zmianami skórnymi i silnym świądem, a także w przypadku braku reakcji na dotychczas stosowaną terapię można zastosować leczenie za pomocą mokrych albo suchych opatrunków. W metodzie mokrych opatrunków (wet-wrap treatment) aplikujemy emolienty i/lub preparaty mGKS pod wilgotną odzież lub bandaże Comfifast. Parowanie wody stymuluje zakończenia włókien nerwowych odpowiedzialnych za odczucie zimna, co zmniejsza uczucie świądu przewodzonego drogą nerwów bólowych do ośrodkowego układu nerwowego. Ma również działanie wazokonstrykcyjne (obkurczające naczynia), przez co zmniejsza się rumień, jak również zahamowaniu ulega odpowiedź zapalna. Do prawidłowego przeprowadzania metody mokrych okładów, stosuje się odzież i bandaże lecznicze Comfifast. Należy pamiętać, że po kilkudniowej terapii mokrym opatrunkiem, gdy stan skóry znacząco się poprawi, należy przejść na metodę opatrunków suchych (dry wrapping) – również z wykorzystaniem odzieży/bandaży Comfifast. Ściśle przylegająca do ciała odzież Comfifast uniemożliwia dziecku drapanie, co ma bardzo duży, korzystny wpływ na gojenie się zmian skórnych. Zaleca się zakładanie mokrych opatrunków jeden raz dziennie przez 12 godzin przez tydzień, a następnie można wykonywać je raz w tygodniu (jeżeli istnieje taka konieczność). Poniżej przedstawiono kolejne czynności, które należy wykonać stosując tę metodę:

Krok 1

Należy przygotować 2 warstwy odzieży Comfifast

Krok 2

Kąpiel w letniej wodzie z dodatkiem płynu-olejku do skóry atopowej (wieczorem)

Krok 3

Aplikacja glikokortykosteroidu miejscowego na zmiany chorobowe

Krok 4

Aplikacja emolientu na całą powierzchnię skóry, emolient należy nakładać na skórę kolistymi ruchami zgodnie z kierunkiem układania się włosów na skórze (z „włosem”, a nie „pod włos”)

Krok 5

Należy zmoczyć jedną z warstw ubrania, umieszczając ją w misce z ciepłą przegotowaną wodą, a następnie delikatnie wycisnąć, pozbywając się nadmiaru wody.

Krok 6

Należy nałożyć pierwszą zmoczoną, jeszcze ciepłą warstwę odzieży na ciało, upewniając się, że szwy są na zewnątrz.

Krok 7

Należy nałożyć drugą, suchą warstwę odzieży (szwy na zewnątrz!), a na nią ew. piżamę. Warstwę wilgotną należy okresowo zwilżać np. zraszaczem do kwiatów co 2- 3 godziny.

Rano i w południe należy stosować emolienty na skórę całego ciała. Emolienty można zaaplikować pod odzież Comfifast, ale już nie zmoczoną.

W zmianach mniej zaawansowanych można zastosować metodę suchych opatrunków. Po wieczornej kąpieli, aplikujemy na zmiany chorobowe glikokortykosteroid miejscowy, następnie emolient na całe ciało, a następnie zakładamy jedną warstwę odzieży Comfifast (szwami na zewnątrz). Rano i w południe należy stosować emolienty na całe ciało pod odzież Comfifast. Odzież Comfifast można nosić jak standardowe ubranie lub pod ubraniem.

Glikokortykosteroidy miejscowe, które używane są pod odzież Comfifast muszą być odpowiednio rozcieńczone. Używamy furoinianu mometazonu w kremie albo propionianu flutikazonu w kremie zmieszanych z obojętnym podłożem (Mediderm krem albo Lipobaza krem) w proporcji 1: 9 (skóra tułowia i kończyn) oraz 1: 19 (skóra twarzy i szyi). Takie preparaty przygotowuje apteka na zlecenie lekarza – nie należy ich sporządzać w warunkach domowych.

Na zmiany mniej rozległe można stosować bandaże lecznicze Comfifast w formie rękawa, postępowanie jest identyczne jak w przypadku zakładania odzieży Comfifast [1,7,40,41].

Odzież i bandaże w formie rękawa dostępne są w sprzedaży internetowej [41].

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK)

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) – takrolismus (maść 0,03% dla dzieci oraz maść 0,1% dla osób powyżej 16 roku życia) oraz pimerkolismus zalicza się je do leków drugiego rzutu w leczeniu AZS, jednak w przypadku zmian w obrębie skóry, gdzie warstwa rogowa jest szczególnie cienka (twarz, pachy, pachwiny, okolica narządów płciowych), należą do leków z wyboru (nie powodują zaników skóry). Miejscowe inhibitory kalcyneuryny stosuje się dwa razy dziennie. Emolienty można aplikować na skórę bezpośrednio po nałożeniu mIK.

Takrolismus 0,03% (Protopic) jest zalecany u dzieci powyżej 2. r.ż., a takrolismus 0,1% u pacjentów powyżej 16. roku życia. Lek aplikuje się dwa razy dziennie na zmiany chorobowe do czasu ustąpienia zmian skórnych (terapia reaktywna). Terapia proaktywna (rys. 2) polega na stosowaniu leku 2 x dz. przez 3 tygodnie u dzieci, przez 6 tygodni u dorosłych, a następnie po ustąpieniu zmian skórnych 2 x w tygodniu 1 x dz. przez 12 miesięcy. W terapii proaktywnej takrolismus nakładany jest na pozornie zdrową skórę, w której utrzymują się jednak subkliniczne zmiany zapalne. Po 12 miesiącach lekarz powinien ocenić stan pacjenta i podjąć decyzję o kontynuacji leczenia podtrzymującego.

Takrolismus stanowi alternatywę dla mGKS o silnym działaniu i zalecany jest do leczenia AZS o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Pimerkolismus (Elidel) stosuje się 2 x dz. do czasu ustąpienia zmian skórnych, ale może być stosowany długotrwale, po ich ustąpieniu. W celu utrzymania kontroli AZS w okresie remisji stosuje się pimerkolismus 1 x dz. na obszary skóry zajęte uprzednio przez proces chorobowy.

Badania przeprowadzone w 25 ośrodkach na 5 kontynentach wykazały dużą skuteczności stosowania pimerkolismusu u 186 niemowląt i małych dzieci w wieku 3-23 miesięcy chorych na AZS o umiarkowanym lub średnim nasileniu. Lek stosowano przez 26 tygodni. U 54,5% dzieci leczonych pimekrolimus uzyskano efekt dobry lub bardzo dobry. W Polsce pimekrolimus (Elidel) zarejestrowany jest do stosowania u dzieci powyżej 2.r.ż. Pimerkolismus stanowi alternatywę dla mGKS o średniej i słabej sile działania.

Pimerkolismus i takrolismus charakteryzują się wysokim bezpieczeństwem i dobrą skutecznością w leczeniu AZS u dzieci i nastolatków. U osób immunokompetentnych (z prawidłowo funkcjonującym układem immunologicznym) praktycznie nie powodują żadnych poważnych działań niepożądanych. Niestety po aplikacji mIK, szczególnie takrolismusu może pojawić się silne pieczenie skóry, które ma przemijający charakter, ale zniechęca cześć pacjentów i ich rodziców do dalszej terapii. W takim wypadku zaleca się umieszczenie takrolimusu (Protopicu) w lodówce (nie w zamrażalniku!) na 15 minut przed aplikacją na skórę. Schłodzona w ten sposób maść może powodować mniejsze uczucie pieczenia. Ponieważ stosowanie mIK na zapalnie zmienioną skórę może powodować silne pieczenie i podrażnienie zalecane jest zastosowanie mGKS, jako pierwszej linii leczenia, a po opanowaniu stanu zapalnego skóry należy zastosować pimerkolismus albo takrolismus. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny nie powinny być stosowane na powierzchnie skóry objęte infekcją grzybiczą i bakteryjną. W czasie stosowania mIK należy unikać nasłoneczniania lub stosować skuteczną ochronę przed promieniowaniem ultrafioletowym.

Eksperci, zarówno europejscy jaki amerykańscy podkreślają, że nie ma dowodów naukowych potwierdzających zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów skóry (raka skóry oraz chłoniaka skóry) związanych z leczeniem mIK [2,7,35,42,43,44].

Rys. 2. Miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) oraz takrolismus – terapia proaktywna i reaktywna AZS. Terapia proaktywna – mGKS lub takrolismus (plus emolient) aplikowane są [ꟷ I] w okresie nasilenia, a następnie remisji zmian skórnych [↔]. Terapia proaktywna w porównaniu z terapią reaktywną istotnie zmniejsza liczbę poważnych zaostrzeń wyprysku, wydłuża okresy bezobjawowe oraz poprawia jakość życia pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Terapia reaktywna – mGKS lub takrolismus aplikowane są [ꟷ] tylko w okresach zaostrzania się zmian skórnych. Okresy remisji [↔] stopniowo się wydłużają [36].

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe są stosowane w leczeniu atopowego zapalenia skóry od dawna, głównie w celu zmniejszenia świądu. Jednakże przeprowadzone randomizowane badania kliniczne z ich udziałem wykazały tylko niewielki wpływ lub brak wpływu na świąd skóry. Właściwa terapia przeciwświądowa w terapii AZS polega na stosowaniu miejscowego leczenia przeciwzapalnego i emolientów.

W terapii i chorób alergicznych (alergiczny nieżyt nosa, pokrzywka) stosowane są obecnie leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, które nie mają działania nasennego, i które można stosować jeden raz na dobę. Leki przeciwhistaminowe pierwszej (starszej) generacji w większości działają nasennie oraz mogą powodować inne działania uboczne takie jak wzrost apetytu czy suchość śluzówek. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, zwłaszcza z zaburzeniami snu w przebiegu nasilonego świądu, wskazane jest stosowanie leków przeciwhistaminowych pierwszej (starej) generacji. Działanie nasenne tych leków pomaga przetrwać pacjentom okres nasilonego świądu, często połączony z drapaniem przez sen, szczególnie u dzieci.

Leki przeciwhistaminowe są również wskazane u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których współistnieją inne schorzenia alergiczne takie jak pokrzywka lub alergiczny nieżyt nosa [1,7].

Tabela 5. Leki przeciwhistaminowe

Fototerapia

U większości pacjentów z atopowym zapaleniem skóry obserwuje się poprawę w okresie letnim. Promieniowanie ultrafioletowe ma działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne. Obserwacje tę wykorzystano w leczeniu AZS, zwłaszcza o ciężkim i opornym na inne metody leczenia przebiegu.

Fototerapię można stosować u dorosłych i dzieci powyżej 12 roku życia. Najczęściej stosowana metodą fototerapii jest fototerapia UVB – naświetlanie skóry promieniowaniem ultrafioletowym o długości fali 290-320 nm.

Stosowana jest też terapia światłem PUVA (Psoralen Ultra-Violet A) polegająca na naświetlaniu skóry promieniowaniem ultrafioletowym o długości fali 320 – 400 nm (promieniowanie UVA) w 1-2 godziny po podaniu leku o działaniu światłouwrażliwiającym z grupy psolarenów np. Oxaralenu w dawce 0,5 – 1 mg/kg c.c. Po naświetleniu dochodzi do kontrolowanej reakcji fototoksycznej w skórze, w wyniku której zostaje zahamowana funkcja komórek układu immunologicznego odpowiedzialnych za zmiany zapalne. Fototerapia PUVA trwa około 6-9 tygodni, naświetlania wykonywane są trzy razy w tygodniu przy wzrastających dawkach promieniowania UVA od 0,5 do 2- 3 dżuli/m² w zależności od rodzaju skóry (fototypu) pacjenta [42,45].

Immunoterapia swoista (odczulanie)

Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Można ją rozważyć w wyjątkowych przypadkach, jeżeli objawy występujące u pacjenta i wyniki badań (testy skórne punktowe i/lub alergenowo swoiste IgE) potwierdzają uczulenie na jeden lub dwa alergeny inhalacyjne (sezonowe – pyłki roślin lub całoroczne np. roztocza kurzu domowego).

W świetle obecnej wiedzy nie można stosować odczulania na pokarmy u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry [2,45,46].

Leczenie ogólnoustrojowe atopowego zapalenia skóry

Glikokortykosteroidy doustne (GKS doustne)

GKS doustne mogą być stosowane krótkotrwale (tj. do 7 dni). Powinny być one stosowane wyłącznie w okresie ostrego zaostrzenia atopowego zapalenia skóry. Nie powinny być podawane przewlekle ze względu na liczne działania niepożądane występujące podczas takiej, długotrwałej terapii [2,42, 45].

Leki immunosupresyjne

W ciężkiej, opornej na leczenie postaci atopowego zapalenia skóry stosuje się leki immunosupresyjne, hamujące reakcje układu immunologicznego, w tym reakcje alergiczne. Leki tego typu powodują szereg poważnych działań niepożądanych, dlatego w trakcie ich stosowania należy regularnie kontrolować stan zdrowia pacjentów. Najczęściej stosowana jest cyklosporyna – lek podawany jest dwa razy dziennie w dawce 2,5-3,5 mg/kg c.c./dobę (maksymalnie do 5mg mg/kg c.c./dobę). Rekomendowana jest redukcja dawki o 0,5-1,0 mg/kg c.c./dobę co 2 tygodnie, w zależności od skuteczności klinicznej. Cyklosporyna jest zalecana do leczenia ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych, ale w opornych przypadkach tej choroby może być zastosowana u dzieci powyżej 2-go roku życia. W trakcie leczenia cyklosporyną należy regularnie kontrolować stan zdrowia pacjentów, a zwłaszcza kontrować ciśnienie tętnicze, parametry pracy nerek, morfologię krwi i enzymy wątrobowe. W leczeniu ciężkich postaci AZS, zwłaszcza gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny używane są też inne leki immunosupresyjne: azatiopryna i metotreksat, w wybranych przypadkach mykofenolan mofetylu [2,42,45].

Leki biologiczne

Europejska Agencja Leków (EMA) definiuje leki biologiczne jako produkty lecznicze zawierające jedną lub więcej substancji czynnych wytwarzanych przez organizm żywy lub pochodzących z organizmu żywego – w przeciwieństwie do tradycyjnych leków otrzymywanych na drodze syntezy chemicznej. Substancją czynną leku biologicznego jest najczęściej białko o mniej lub bardziej złożonej budowie. Leki biologiczne stosowane są w wielu schorzeniach – w reumatoidalnym zapaleniu stawów, stwardnieniu rozsianym, nieswoistych zapaleniach jelit, łuszczycy i chorobach nowotworowych.

Pierwszym lekiem biologicznym zastosowanym w leczeniu chorób alergicznych był omalizumab (Xolair). Omalizumab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE. Przeciwciała IgE inicjują, a następnie podtrzymują reakcję alergiczną. Omalizumab łączy się z przeciwciałami IgE i w ten sposób neutralizuje ich działanie. Omalizumab jest z powodzeniem stosowany w terapii ciężej astmy alergicznej z uczuleniem na alergeny całoroczne u dorosłych i u dzieci powyżej 6 lat. Lek blokuje reakcję alergiczną, zapobiegając objawom astmy zależnym od ekspozycji na alergen i zmniejsza stan zapalny w drogach oddechowych. Omalizumab jest bardzo drogim preparatem – w chwili pisania tego artykułu (maj 2019) 1 ampułka zwierająca 150 mg leku kosztowała ok. 1540 PLN. Dawkę ustala się w oparciu o masę ciała i poziom przeciwciał IgE. Pacjent może otrzymywać jedną ampułkę omalizumabu podskórnie co 4 tygodnie, a w razie dużej masy ciała i wysokiego poziomu przeciwciał IgE nawet dwie ampułki co 2 tygodnie. W dniu 26 października 2012 roku Minister Zdrowia ogłosił wprowadzenie programu lekowego dla chorych na ciężką alergiczną astmę [47,48]. Terapia omalizumabem w ramach programu lekowego jest dostępna i bezpłatna dla chorych w Polsce od marca 2013 roku. W chwili obecnej w naszym kraju jest 40 ośrodków, które posiadają kontrakt z Narodowym Funduszem Zdrowia w tym zakresie. Lista ośrodków znajduje się na stronie Polskiego Towarzystwa Alergologicznego.
https://www.pta.med.pl/dla-alergikow/lista-osrodkow-prowadzacych-program-leczenia-omalizumabem/

Omalizumab działa również bardzo dobrze w pokrzywce przewlekłej. U pacjentów, którzy nie opowiadają na leki przeciwhistaminowe stosowanie omalizumabu (dwie ampułki podskórnie co 4 tygodnie) powoduje zmniejszenie nasilenia aktywności pokrzywki. Mechanizm działania leku w przewlekłej pokrzywce nie jest znany [49].

Omalizumab próbowano zastosować w terapii atopowego zapalenia skóry. Niestety lek okazał się efektywny tylko u części pacjentów z AZS. U 50% pacjentów wystąpiła dobra lub bardzo dobra odpowiedź na lek, u 12,5% wystąpiła umiarkowana poprawa, a 37,5% pacjentów nie wystąpiła poprawa lub wystąpiło pogorszenie objawów [50].

W leczeniu AZS okazał się skuteczny inny lek biologiczny – dupilumab (Dupixent). Lek jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciw podjednostce α receptora dla interleukiny 4. Dwie interleukiny: interleukina 4 i 13 (IL-4 i IL-13) są jednymi z najważniejszych cytokin wywołujących i podtrzymujących alergiczne zapalenie. Podjednostka α wchodzi w skład receptora dla IL-4 i IL-13, jej zablokowanie przez dupilumab powoduje, że dwie ważne prozapalne cytokiny nie mogą powodować niekorzystnych efektów biologicznych. Leczenie dupilumabem jest przynosi dobre efekty w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry. W USA jest zarejestrowany do stosowania u osób dorosłych i u dzieci powyżej 12 roku życia. Lek podaje się w we wstrzyknięciach podskórnych Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. W wielu badaniach klinicznych udowodniono wysoką skuteczność leku wyrażająca się znaczna poprawą stanu skóry u pacjentów z AZS [51].

W USA dupilumab jest również zarejestrowany do stosowania u pacjentów chorujących na umiarkowaną lub ciężką astmę. Lek jest stosowany u pacjentów z ciężką/umiarkowaną astmą o fenotypie eozynofilowym lub u pacjentów z astmą zażywających przewlekle glikokortykosteroidy doustne. Fenotyp eozynofilowy oznacza, że w patogenezie astmy najważniejszą role odrywają krwinki kwasochłonne (eozynofile) – naciekają one ściany oskrzela, wydzielają toksyczne białka, powodując przewlekły stan zapalny. W przeciwieństwie do omalizumabu lek może być stosowany w astmie niealergicznej. U pacjentów leczonych dupilumabem znacznie zmniejsza się częstość zaostrzeń astmy oraz poprawia się funkcja płuc, a 80% pacjentów mogło zredukować dawkę zażywanych glikokortykosteroidów doustnych o połowę [52].

Nowe leki w terapii AZS

Trwają badania kliniczne nad nowymi lekami, które będą mogły być stosowane w terapii atopowego zapalenia skóry: antagonistami prostoglandyny D2 (leki doustne), inhibitorami kinaz białkowych (leki doustne i preparaty miejscowe), inhibitorami fosfodiesterazy 4 (leki doustne i miejscowe, jeden z preparatów miejscowych – crisaborole – został zarejestrowany w USA doleczenia łagodnego/umiarkowanego AZS), agonistami receptorów opioidowych κ oraz nepolizumabem (lek biologiczny) [53,54].

V. Podsumowanie

Leczenie atopowego zapalenia skóry jest prawdziwym wezwaniem dla lekarza jak i pacjenta. Pacjent lub rodzice dziecka chorego na AZS powinni być poinformowani o czynnikach wpływających niekorzystnie na stan skóry. Należy unikać czynników drażniących i alergenów powodujących zaostrzenie zmian skórnych. W wielu wypadkach wyłączenie uczulających pokarmów nie powoduje całkowitego ustąpienia zmian skórnych lub dostępnymi metodami (testy skórne punktowe, oznaczanie asIgE w surowicy) nie można wykryć alergenów będących przyczyną zmian skórnych. Nie należy stosować restrykcyjnych diet eliminacyjnych, zwłaszcza u małych dzieci. W każdym przypadku należy wdrażać postepowanie pielęgnacyjne skóry oraz odważnie stosować miejscowe leki przeciwzapalne, w tym miejscowe preparaty glikokortykosteroidów. Postepowanie lecznicze w atopowym spaleniu skóry przedstawione jest rysunku 3.

Rysunek 3. Leczenie atopowego zapalenia skóry [2,38]. mGKS – miejscowe preparaty glikokortykosteroidów, mIK – miejscowe inhibitory kalcyneuryny.

Piśmiennictwo:

1. Ring J., Alomar A., Bieber T. i wsp. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Aug;26(8):1045-60.

2. Atopowe zapalenie skóry w Interna Szczeklika. Podręcznik multimedialny dostępny online w ramach programu Empendium Medycyny Praktycznej (dostęp 22.05.2019).

3. Salomon J., Szepietowski J. Atopowe zapalenie skóry w „Alergia, choroby alergiczne, astma” tom II pod red. Fala A. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2010: 301-326. ISBN 978-83-7430-278-4.

4. Nowak-Węgrzyn A., Sampson H.A. LEAPiej wcześniej niż późno – nowe podejście do zapobiegania alergii na orzeszki ziemne. Med. Prakt. – Pediatria. 2015; 3:21-24.

5. Lack G., Fox D., Northstone K., Golding J; Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood. N Engl J Med. 2003 Mar 13;348(11):977-85.

6. Brough H.A., Liu A.H., Sicherer S. i wsp. Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):164-70.

7. Błażowski Ł., Jaworek A., Kurzawa R., Wanat-Krzak Małgorzata, Widerska-Kurzawa A. Atopowe zapalenie skóry. Poradnik dla rodziców pod red. Kurzawy R. Wydawnictwo Help Med. s.c., Kraków 2014.

8. Chandra R.K., Gill B., Kumari S. Food allergy and atopic disease: pathogenesis, diagnosis, prediction of high risk, and prevention. Ann Allergy. 1993 Dec;71(6): 495- 502.

9. Błażowski Ł, Kurzawa R., Kurzawa-Widerska A. Alergia pokarmowa zależna od IgE – rola diagnostyki molekularnej opartej na komponentach alergenowych. Pediatria Po Dyplomie 2016; 18 (3):29-37.

10. Høst A., Andrae S., Charkin S. i wsp. Allergy testing in children: why, who, when and how? Allergy. 2003 Jul;58(7):559-69.

11. Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K. Testy skórne w „Alergologia”. Wydanie I polskie pod red. Kruszewskiego J. i Silnego W. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner. Wrocław 1998. ISBN 83-85842-98-5:111-114.

12. Kruszewski J., Silny W., Mazurek H., Czarnecka-Operacz M. Testy skórne w „Standardy w alergologii część I”. The UCB Institute of Allergy, Belgium 2003:9-26.

13. Siles R.I., Hsieh F.H. Allergy blood testing: A practical guide for clinicians Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2011 September;78(9):585-592.

14. Niedoszytko M., Gruchała-Niedoszytko M. Inne testy alergiczne w „Alergia, choroby alergiczne, astma” tom I pod red. Fala A. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2010, s. 185 -194. ISBN 978-83-7430-243-2.

15. Błażowski Ł., Kurzawa R. ABC diagnostyki molekularnej. Publikacja Akademii Bebilon powstała w oparciu o warsztaty „Diagnostyka molekularna”.

16. Eigenmann PA, Caubet JC, Muraro A. Allergy to egg w „Molecular allergology user’s guide” Pediatr immunol 2016,27 (suppl. 23) :167-172.

17. Balmer-Weber B,Sommergruber KH. Allergy to fruits and vegetables w „Molecular allergology user’s guide” Pediatr immunol 2016,27 (suppl. 23) :199-211.

18. Nowak-Węgrzyn A, Muraro A. Cow’s milk allergy w „Molecular allergology user’s guide” Pediatr immunol 2016,27 (suppl. 23) :158-166.

19. Kaczmarski M. Krotkiewicz-Kaczmarska E. Rozpoznawanie alergii pokarmowej w: „Alergia i nietolerancja pokarmowa. Mleko i inne pokarmy”: 131-138. Wydawnictwo „Help Med” s.c. Kraków 2013.ISBN 978-83-933064-3-5.

20. Mohajeri S., Newman S.A. Review of evidence for dietary influences on atopic dermatitis. Skin Therapy Lett. 2014 Jul-Aug;19(4):5-7.

21. Silverberg N.B., Lee Wong M., Yosipovitch G. Diet and atopic dermatitis. Cutis 2016, 97 (3):227-232.

22. Kurzawa R., Wanat-Krzak Małgorzata, Widerska-Kurzawa A. Atopowe zapalenie skóry. Poradnik dla lekarzy”. Wydanie II. Wydawnictwo Help-Med s.c. Kraków 2009: 15-24.

23. Alergia na pokarmy u dzieci i młodzieży. Polskie stanowisko 2011.Standardy medyczne. Pediatria;2012 (9):9-28 i 31-56.

24. Allen KJ, Davidson GP, Andrew S Day AS et al. Management of cow’s milk protein allergy in infants and young children: An expert panel perspective. Journal of Paediatrics and Child Health 2009; 45: 481–486.

25. Bath-Hextall F.J., Delamere F.M., Williams H.C. Dietary exclusions for established atopic eczema. Cochrane Database of Systematic Revievs, 2008 (1): CD005203.

26. Sidbury R., Tom W.L., Bergman J.N i wsp. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 4. Prevention of disease flares and use of adjunctive therapies and approaches. J Am Acad Dermatol. 2014 Dec;71(6):1218-33.

27. Kaczmarski M., Krotkiewicz-Kaczmarska E. Postać skórna alergii na białka mleka krowiego w „Alergia i nietolerancja pokarmowa. Mleko i inne pokarmy”: 42-43. Wydawnictwo Help-Med. s.c., Kraków 2013. ISBN 978-83-933064-3-5.

28. Sybilski A.J., Raciborski F, Lipiec A. i wsp. Uczulenie na aeroalergeny u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Badanie ECAP. Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): 182-187.

29. Ruszkowska L. Olechowska M. Diagnostyka i terapia AZS u dzieci. Pediatria po Dyplomie, 02 (kwiecień) 2015:24-42.

30. Eichenfield L.F., Tom W.L., Chamlin S.L. i wsp. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014 Feb;70(2):338-51.

31. Kaczmarski M., Krotkiewicz-Kaczmarska E. Leczenie dietetyczne alergii na białka mleka krowiego i inne alergeny pokarmowe w „Alergia i nietolerancja pokarmowa. Mleko i inne pokarmy”: 110-117. Wydawnictwo Help-Med, Kraków 2013. ISBN 978-83-933064-3-5.

32. Giovannini M, D’Auria M, Caffarelli C i wsp. Postepowanie żywieniowe i monitorowanie niemowląt i dzieci z alergią na pokarmy. Medycyna Praktyczna – Pediatria 2014;4:.51-62.

33. Płudowski P. i wsp. Witamina D: rekomendacje dawkowania w populacji osób zdrowych oraz w grupach ryzyka deficytów – wytyczne dla Europy Środkowej 2013 r. Standardy Medyczne Pediatria 2013;10, 573-578.

34. Pawliczak R. Znaczenie witaminy D w astmie oskrzelowej i POChP. Terapia 2013; T. 9, nr 9, z.2, s. 114-119. 37. Ring J. i wsp. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Aug;26(8).

35. Jaworek AK, Jaworek M, Pastuszczak M. i wsp. Wybrane aspekty diagnostyki i terapii atopowego zapalenia skóry – wytyczne postępowania dla lekarzy praktyków. Terapia 2014; T 22. z.11:55-60.

36. Katayama I, Aihara M, Ohya Y i wsp. Japanese guidelines for atopic dermatitis 2017. Allergology International 2017; :230-247.

37. Salomon J., Szepietowski J. Glikokortykosteroidy miejscowe w „Farmakoterapia astmy i chorób alergicznych” pod. red. Fala A. M.: 129 – 138. Termedia Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2012. ISBN 978-8362138-90-30.

38. Rozpoznawanie i leczenie atopowego zapalenia skóry u dzieci i u dorosłych. Konsensus grupy PRACTALL. European Academy of Allergy and Clinical Immunology, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Med. Prakt, 2008;9:65-72.

39. Jaworek A, Wojas-Pelc A. Leczenie AZS na podstawie wytycznych polskich i zagranicznych – przegląd wybranych zagadnień istotnych dla pediatry. Pediatria po dyplomie 2017;2 (4):4-15.

40. Devillers A.C., Oranje A.P. Wet-wrap treatment in children with atopic dermatitis: A Practical Guideline. Pediatr Dermatol. 2012 Jan-Feb;29(1):24-7.

41. https://bestmedicalbrands.com/Comfifast-ubranka-dla-alergikow-atopowe-zapalenieaaa (dostęp 23.05.2019)

42. Samochocki Z., Gliński W. Leczenie atopowego zapalenia skóry w „Atopowe zapalenie skóry u dzieci i u dorosłych”. Stanowisko Panelu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego pod red. Glińskiego W. i Kruszewskiego J.: 47-57. Medycyna Praktyczna, Warszawa 2012. ISBN 978-83-7430-348-4.

43. Ho W.C., Gupta A., Kaufmann R. i wsp.: Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J. Pediatr., 2003; 142: 155-162.

44. Eichenfield L.F., Tom W.L., Berger T.G. i wsp Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014 Jul;71(1):116-32.

45. Nowicki R, Trzeciak M, Aleksandra Wilkowska A. i wsp. Atopowe zapalenie skóry – aktualne wytyczne terapeutyczne. Stanowisko ekspertów Sekcji Dermatologicznej Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Sekcji Alergologicznej Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Alergologia Polska 2016; 3: 18 – 28.

46. Rogala B. Immunoterapia swoista w atopowym zapaleniu skóry w „Atopowe zapalenie skóry u dzieci i u dorosłych”. Stanowisko Panelu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego pod red. Glińskiego W. i Kruszewskiego J.: 61. Medycyna Praktyczna, Warszawa 2012. ISBN 978-83-7430-348-4.

47. Damps-Konstańska I. Kwalifikacja chorych na astmę ciężką do leczenia omalizumabem – przewodnik dla lekarza. Alergia Astma Immunologia 2015, 20 (4): 215-217.

48. Kucharczyk A. Wybrane leki biologiczne stosowane w astmie w „Astma ciężka i trudna” pod red. Jahnz-Różyk K. Wyd. Pro Medicina, Warszawa 2016:187-247. ISBN 978-83-944220-0-4.

49. Bulur I., Bulbul Baskan E., Ozdemir M. I wsp. The efficacy and safety of omalizumab in refractory chronic spontaneous urticaria: real-life experience in Turkey. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2018 Sep;27(3):121-126.

50. Holm J.G., Agner T., Sand C., Thomsen S.F. Omalizumab for atopic dermatitis: case series and a systematic review of the literature. Int J Dermatol. 2017 Jan;56(1):18-26.

51. Sastre J, Dávila I. Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases.
    J Investig Allergol Clin Immunol. 2018 Jun;28(3):139-150.

52. Wenzel S., Ford L., Pearlman D. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013 Jun 27;368(26):2455-66.

53. Nguyen H. L., Anderson K. R., Tollefson M.M. New and Emerging Therapies for Pediatric Atopic Dermatitis. Paediatr Drugs. 2019 Aug;21(4):239-260.

54. Mobasher P, Heydari Seradj M, Raffi J. i wsp. Oral small molecules for the treatment of atopic dermatitis: a systematic review. J Dermatolog Treat. 2019 Sep;30(6):550-557.