Astma

• dr n. med. specjalista chorób wewnętrznych i alergologii Zbigniew Sankowski

I. Astma – definicja i obraz kliniczny

Wszyscy autorzy zgadzają się, że w większości przypadków astmy ważne znaczenie ma czynnik neurotyczny – tak na łamach Modern Medicine z 1909 wypowiadał się William Osler, sławny amerykański internista z początku XX wieku. Stwierdzenie to – dziś wiemy, że nieprawdziwe, było wynikiem zupełnej bezradności ówczesnej medycyny wobec tej choroby. Objawy astmy – duszność, kaszel, świszczący oddech znano już od dawna, ale właściwe zrozumienie istoty tej choroby nastąpiło dość późno – dopiero w latach osiemdziesiątych XX wieku. Wykazano, że u podstaw astmy leży przewlekły stan zapalny dróg oddechowych – jest to zapalenie immunologiczne (wywołane przez komórki odpornościowe), a nie bakteryjne czy wirusowe. Obecnie astmę leczy się skutecznie lekami przeciwzapalnymi – nie wiedziano tego jeszcze w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku. Stosowano wówczas powszechnie leki objawowe, rozkurczające oskrzela – beta-mimetyki, które przynosiły jedynie chwilową ulgę, a nie hamowały postępu choroby. W latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych ubiegłego wieku świat lekarski został zaalarmowany epidemią zgonów u chorych na astmę, co powiązano ze wzrostem sprzedaży aerozolowych leków rozkurczających oskrzela – izoprenaliny i fenoterolu. Leki te nadużywane przez pacjentów, którzy stosowali je niekiedy nawet kilkadziesiąt razy na dobę, w dużych dawkach mogły działać niekorzystnie na układ krążenia – np. powodować groźne zaburzenia rytmu serca. Dzisiaj znamy już dobrze mechanizmy zapalenia immunologicznego w astmie i dlatego pierwszoplanową rolę w jej leczeniu powinny odgrywać wziewne leki przeciwzapalne podawane wprost do oskrzeli przez inhalatorki osobiste) [1,2].

Astma jest najczęstszą chorobą przewlekłą dzieci i młodych dorosłych. Według WHO na astmę choruje ponad 350 mln osób na świecie [3]. Badanie ECAP (epidemiologia chorób alergicznych w Polsce) wykazało, że na astmę choruje 12% populacji polskiej, czyli 4 mln osób. Astma alergiczna stanowi 62% wszystkich rozpoznań astmy [4]. Astma jest heterogenną chorobą zwykle cechującą się przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych. Charakteryzuje się występowaniem takich objawów, jak świszczący oddech, duszność, uczucie ściskania w klatce piersiowej i kaszel, o zmiennej częstości i nasileniu, związanych z różnego stopnia utrudnieniem wydechowego przepływu powietrza przez drogi oddechowe [2]. Począwszy od 1995 roku międzynarodowy zespół ekspertów publikuje regularnie raporty dotyczące rozpoznawania i leczenia astmy, które aktualizowane są corocznie i znane po nazwą GINA (Global INitiative for Asthma – Światowa Inicjatywa Zwalczania Astmy). Raporty GINA mają na celu optymalizację programu opieki nad chorymi z astmą [5]. Cechą charakterystyczną astmy jest napadowy skurcz oskrzeli, w czasie którego u pacjenta występuje duszność i świszczący oddech. Skurcz oskrzeli i związane z nim objawy ustępują samoistnie lub pod wpływem leczenia.

Wyróżniamy dwie postacie astmy: astmę atopową (alergiczną), która spowodowana jest uczuleniem, głównie na alergeny inhalacyjne: roztocza, pleśnie, pierze i pyłki roślin oraz astmę nieatopową, której objawy mogą być wywołane przez infekcję, wysiłek fizyczny oraz zażycie aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W jednej i drugiej postaci tej choroby istnieje tzw. nadreaktywność oskrzeli. Nadreaktywność oskrzeli to bardzo ważna cecha astmy, która decyduje o kapryśnym przebiegu choroby i często odpowiedzialna jest za niewłaściwe jej leczenie. Pierwsze stadium rozwoju astmy to napady kaszlu, duszności i świszczącego oddechu przy kontakcie z alergenem, na który dana osoba jest uczulona. Przerwanie tego kontaktu – to ustąpienie objawów – samoistnie lub w wyniku zastosowania leków rozkurczających oskrzela. Powtarzające się, częste kontakty z alergenem prowadzą do rozwoju przewlekłego immunologicznego zapalenia w ścianie oskrzeli. Rozwija się mechanizm błędnego koła: zapalenie nasila zapalenie. Choroba toczy się dalej sama – do jej dalszego rozwoju nie jest konieczny kontakt z pierwotnym alergenem, który był przyczyną astmy. Dlatego w przypadku astmy atopowej (uczuleniowej) najważniejsza jest wczesna eliminacja alergenów, a w przypadku niemożliwości osiągnięcia tego celu wskazane jest leczenie odczulające. Immunoterapia swoista (odczulanie), polegająca na stopniowym podawaniu wzrastających dawek alergenu, najczęściej w formie zastrzyków podskórnych powoduje „uniewrażliwienie” na alergen i zahamowanie rozwoju choroby. Samonapędzający się mechanizm alergicznego zapalenia w astmie jest przyczyną nadwrażliwości (nadreaktywności) oskrzeli na różne, nieszkodliwe dla zdrowego człowieka bodźce. Wysiłek fizyczny, zimne powietrze, infekcje wirusowe, dym tytoniowy, spaliny, intensywne zapachy (perfumy dezodoranty, farby, lakiery), stres, płacz, śmiech, a nawet czkawka mogą u chorego na astmę być przyczyną kaszlu i/lub duszności. Najczęściej czynnikami wyzwalającymi objawy astmy są wysiłek fizyczny, zimne powietrze i infekcje wirusowe. Pacjenci z astmą często „przeziębiają się” – po wyjściu z domu, zwłaszcza w okresach jesienno-zimowych, występują u nich kaszel i świsty w oskrzelach. Jest to interpretowane przez samych pacjentów, a często i przez lekarzy jako „zapalenie oskrzeli”. Leczeni są oni antybiotykami, a jeżeli mimo takiej kuracji pacjent nadal kaszle i pojawia się u niego duszność (ponieważ miał znowu kontakt z zimnym powietrzem, co zwykle połączone jest z wysiłkiem fizycznym, zwłaszcza u dzieci), jest to powodem zmiany antybiotyku na inny „silniej działający”. U tych pacjentów należałoby podać zupełnie inne leki – leki przeciwzapalne, które mają wpływ na immunologiczne zapalenie toczące się w ich oskrzelach. Same infekcje wirusowe są odpowiedzialne również za zaostrzenia objawów astmy – powodują one wystąpienie objawów duszności i/lub długotrwałego kaszlu trwającego często ponad miesiąc. Kilkakrotne przebycie infekcji dróg oddechowych, częste ekspozycje na zimne powietrze oraz na czynniki drażniące i uczulające w okresie jesienno-zimowym powodują, że chory na astmę ma wielomiesięczny kaszel (często jedyny objaw tej choroby) lub świszczący oddech i duszność. Objawy te nie ustępują po kuracjach antybiotykowych, które nierzadko pacjenci z astmą otrzymują wielokrotnie w ciągu roku. Widać wyraźnie, że nadreaktywność oskrzeli niesie ze sobą szereg objawów mylących zarówno lekarza jak i pacjenta, co w konsekwencji powoduje, że astma jest niewłaściwie leczona [2,6].

Roger Altounyan, znany brytyjski uczony, sam chory na astmę, twórca Intalu (kromoglikanu dwusodowego) leku, który zrobił zawrotną karierę w leczeniu astmy, tak pisał w 1974 roku o swojej chorobie: „…lekarze nie mogą wszystkiego wyleczyć, a niektórzy w ogóle nie potrafią pomóc… Skarżyłem się, ale nie zawsze moje skargi brano poważnie, stąd nauczyłem się drugiej lekcji: jeśli dojdziesz do wniosku, że twój lekarz ci nie wierzy, znajdź takiego, który uwierzy, że to co mówisz jest prawdą. Wielokrotnie radzono mi różne rzeczy, często nie stosowałem się do tych rad, a mimo to mój stan ulegał poprawie. Wniosek z trzeciej lekcji: zachowuj się tak, jakbyś wierzył lekarzowi, mimo że tak nie jest” [7]. Na początku XXI wieku sytuacja pacjentów nie jest tak tragiczna, jak to opisywał Roger Altounyan. Wiedza lekarzy o astmie jest znacznie większa niż 50 lat temu, ale wciąż rozpoznawanie astmy i wdrożenie właściwego leczenia, zwłaszcza u dzieci budzi wiele kontrowersji wśród lekarzy.

II. Rozpoznanie astmy

Podstawą rozpoznania astmy jest wykazanie skurczu (obturacji) oskrzeli – można to stwierdzić czasami (ale nie zawsze) prostym badaniem lekarskim z użyciem stetoskopu – lekarz badający pacjenta słyszy wtedy świsty podczas osłuchiwania płuc pacjenta chorego na astmę. Należy wyraźnie powiedzieć, że zdjęcie klatki piersiowej u pacjentów z astmą (nawet z ciężką jej postacią) nie wykazuje żadnych zmian. Natomiast bardzo przydatne jest badanie spirometryczne. Polega ono na wykonaniu szeregu wdechów i wydechów, najczęściej podczas forsownego oddychania, przez ustnik głowicy spirometru. Elektroniczny moduł spirometru dokonuje pomiaru natężonej objętości pierwszosekundowej (FEV₁ – Forced Expiratory Volume in 1st second), pojemności płuc życiowej mierzonej podczas spokojnego oddychania (VC – Vital Capacity) oraz podczas natężonych manewrów oddechowych (FVC – Forced Vital Capacity), tzw. wskaźnika Tiffeneau, czyli procentowego stosunku FEV1 do VC albo FVC – FEV1%VC (FVC), szczytowego przepływu wydechowego (PEF – Pick Expiratory Flow), oraz maksymalnych przepływów wydechowych (MEF₇₅, MEF₅₀, MEF₂₅ ). W praktyce klinicznej posługujemy się najczęściej spirometrią dynamiczną, czyli pomiarem parametrów natężonego wydechu. Badanie spirometrii dynamicznej zawiera wykresy dwóch krzywych – krzywej przepływ-objętość [krzywa FV (flow-volume)] oraz krzywej objętość-czas [krzywa VT (volume-time)]. Krzywa przepływ FV przedstawia zależność przepływu powietrza od objętości wydychanego powietrza podczas intensywnego wydechu. Przepływ gwałtownie rośnie na początku wydechu, osiągając po ok 0,12-0,16 sek. swoją szczytową wartość (PEF – peak expiratory flow), następnie maleje, elektroniczny moduł spirometru rejestruje maksymalny przepływ wydechowy po wydaleniu z płuc 25% powietrza – MEF₇₅ (w płucach pozostaje 75% pojemności płuc życiowej), następnie po wydaleniu 50% i 75% powietrza, czyli maksymalne przepływy wydechowe na poziomie 50% i 25% pojemności płuc życiowej (MEF₅₀ i MEF₂₅). Wklęsły kształt zstępującego odcinka krzywej FV jest typowy dla obturacji (rysunek 1) [8].

Rysunek 1. Krzywa przepływ objętość (krzywa FV).

Krzywa VT (volume – time, objętość- czas) przedstawia zależność wydalanej z płuc objętości powietrza od czasu. Na początku wydechu ilość wydychanego z płuc powietrza gwałtownie rośnie osiągając w krótkim czasie plateau. Z krzywej VT można obliczyć natężoną objętość pierwszosekundową (FEV1), czyli ilość powietrza (mierzoną w litrach), którą pacjent „wypchnie” z płuc w ciągu pierwszej sekundy natężonego wydechu. Im oskrzela są bardziej rozkurczone („szersze”) tym pacjent „wypchnie” z płuc w ciągu jednej sekundy więcej powietrza (FEV1 będzie miała prawidłową wartość). W przypadku skurczu oskrzeli wartość FEV1 będzie tym mniejsza im większy będzie skurcz oskrzeli (rysunek 2).

Rysunek 2. Krzywa objętość – czas (krzywa VT). FET – czas natężonego wydechu. POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Podstawowym parametrem wskazującym na obturacyjne upośledzenie sprawności wentylacyjnej płuc jest procentowy stosunek FEV₁ do FVC (VC) – wskaźnik Tiffeneau (FEV₁%FVC lub FEV₁%VC). Im większa obturacja, tym pacjent, który jej doświadcza „wypchnie” z płuc w ciągu 1 sekundy natężonego wydechu mniejszą objętość powietrza (wyrażoną jako mały odsetek FVC i/lub VC). Arbitralnie przyjmuje się, że wartość FEV1%FVC < 70%. upoważnia do rozpoznania obturacji. Stosowanie ścisłego kryterium liczbowego (70%) dla wskaźnika FEV₁%FVC niesie za sobą ryzyko popełnienia błędu. U osób młodych wartością graniczną FEV₁%FVC jest 75%, a u osób starszych – 65%. Wg raportu GINA 2016 obturację u dzieci należy rozpoznawać, jeżeli wartość FEV₁%FVC wynosi poniżej 90% [9].

Wyniki badania spirometrycznego zależne są od wzrostu, płci i wieku. Rozpiętość zakresu normy (rozrzut wyników uznawanych za prawidłowe zależy od rozkładu mierzonej wielkości w populacji: im większa zmienność międzyosobnicza – tym szerszy zakres normy. Zalecane jest (lecz rzadko stosowane w praktyce), aby przedstawienie różnicy wartości zmierzonej od normy było wyrażone w odchyleniach standardowych (SD) średniej wartości należnej lub w percentylach. Za dopuszczalny zakres odchyleń wszystkich wskaźników przyjmuje się przedział ± 1,645 SD, co odpowiada przedziałowi od 5 do 95 percentyla. Określenie rozrzutu wartości należnej w procentach średniej wartości należnej nie jest powiązane z rozkładem danej wielkości w populacji, ale powszechnie stosowane w codziennej praktyce klinicznej. Dla wskaźników objętościowych: VC, FVC i FEV₁ za dopuszczalny zakres odchyleń od normy przyjmuje się arbitralnie ± 20% wartości należnej (w.n.), co oznacza, że za zakres normy można przyjąć przedział od 80% do 120% w.n. W przypadku wskaźników spirometrycznych dla rozpoznania patologii istotna jest dolna granica zakresu wartości należnych. Dla parametrów MEF_25,50,75 dolna granica normy wynosi 60% [10,11]. Na rysunku 3 przedstawione jest badanie spirometryczne u 68-letniego pacjenta z astmą.

Rysunek 3. Badanie spirometryczne u 68 -letniego pacjenta z astmą. Ciężka obturacja. FEV1 wynosi 0,95 litra, czyli 42% wartości należnej (w.n.) Wartość należna FEV1 dla tego pacjenta wynosi 2,26 l. Pojemność płuc życiowa mierzona podczas forsownego wydechu (FVC) wynosi 65% w.n, a procentowy stosunek FEV1 do FVC (FEV1%FVC) – 48,93%. Ramię zstępujące krzywej FV ma wklęsły, typowy dla obturacji, kształt.

U pacjentów z obturacją zmniejsza się również wartość szczytowego przepływu wydechowego – PEF. PEF można mierzyć bez pomocy spirometru, samodzielnie, posługując się tylko małym miernikiem natężonego przepływu – tzw. pikflometrem. Pacjent może wykonywać pomiary PEF w domu, jeden albo dwa razy dziennie. Zmniejszenie wartości PEF świadczy o skurczu oskrzeli i czasami wyprzedza występowanie objawów astmy – kaszlu, duszności i świszczącego oddechu. Jest to sygnałem dla pacjenta o konieczności zwiększenia dawek leków przeciwastmatycznych.

Cechą charakterystyczną astmy jest napadowy skurcz oskrzeli np. pod wpływem ekspozycji na czynnik uczulający. Po przerwaniu tej ekspozycji skurcz oskrzeli ustępuje samoistnie lub pod wpływem leków. Pomiary FEV1 i PEF pozwalają wykazać zmniejszenie przepływu powietrza podczas skurczu oskrzeli pacjenta oraz wzrost przepływu powietrza po ustąpieniu skurczu oskrzeli. Taka zmienność przepływu powietrzu w drogach oddechowych – jest charakterystyczna dla astmy i potwierdza jej rozpoznanie. Ograniczenie przepływu wydechowego powietrza w drogach oddechowych i jego zmienność można wykazać wykonując tzw. próbę rozkurczową, czyli pomiar FEV₁ lub PEF przed i po podaniu leku rozkurczającego oskrzela. Rozpoznanie astmy potwierdza wzrost wartości FEV₁ o ponad 200 ml i o ponad 12% w porównaniu do wartości wyjściowej, a u dzieci o ponad 12% wartości należnej (rysunek 4).

Rysunek 4. Dodatnia próba rozkurczowa. Po podaniu czterech dawek (400 mcg) fenoterolu (Berotecu N) wystąpił wzrost FEV1 o 790 ml (o 40,35%) w porównaniu do badania wyjściowego). Nadal występuje jednak obturacja, ponieważ FEV1%FVC po podaniu fenoterolu wynosi 57, 18%.

Zmienność przepływu powietrza można również wykazać wykonując pomiary szczytowego przepływu wydechowego (PEF) – dobowa zmienność PEF powinna być większa niż 10%, a u dzieci większa niż 13% (zmienność dobowa PEF jest obliczana za pomocą wzoru: PEF maksymalny – PEF minimalny /PEF średni; średni PEF wyliczany jest z pomiarów PEF wykonywanych w ciągu 1-2 tygodni). Rozpoznanie astmy potwierdza też przyrost FEV1 o ponad 12% i o ponad 200 ml w porównaniu do wartości wyjściowej, u dzieci ponad 12% wartości należnej (lub przyrost PEF o ponad 20%) po 4 tygodniach leczenia przeciwzapalnego glikokortykosteroidami (rysunek 5) [12].

Rysunek 5. 59-letnia pacjentka z ciężką astmą. Ranne (R) i wieczorne (W) pomiary PEF. Po zastosowaniu leczenia Metypredem (glikokortykosteroid doustny – metyloprednizolon) w dawce 24 mg na dobę przez 5 dni PEF wzrósł z 150l/min. do 400 l/min, czyli o 89% w porównaniu do wartości wyjściowej.

Nowoczesne spirometry pozwalają na elektroniczne porównanie wartości FEV1 i PEF u danego pacjenta w dłuższym okresie czasu – różnica między pomiarami FEV1 podczas kolejnych wizyt większa niż 12% i większa niż 200 ml jest charakterystyczna dla astmy (rysunek 6).

Rysunek 6. Porównanie FEV₁ (czerwona linia), FVC EX (pojemności płuc życiowej mierzonej podczas intensywnego wydechu – zielona linia) oraz PEF (niebieska linia) u 51 letniego pacjenta z ciężką astmą podczas kolejnych wizyt w dłuższym okresie czasu. Pomiary FEV₁ i PEF różnią się znacznie między sobą, niektóre pomiary FEV₁ nawet o 2,07 litra.

III. Rozpoznanie astmy u dzieci

Badanie spirometryczne jest jednak bardzo trudne do wykonania u dzieci, zwłaszcza tych najmłodszych. Rozpoznanie astmy oskrzelowej u dzieci opiera się obecnie przede wszystkim na dobrze zebranym wywiadzie (występowanie nawrotów obturacji i objawów nadreaktywności oskrzeli pojawiających się po wysiłku, infekcji lub ekspozycji na alergen) i reakcji na zastosowane leczenie przeciwzapalne. Dodatkowe znaczenie ma liczba epizodów obturacji. Opracowano wiele predykcyjnych modeli do wyodrębnienia dzieci z wysokim stopniem ryzyka rozwoju astmy. Według stanowiska ekspertów zawartego w raporcie PRACTALL u dzieci w wieku od urodzenia do 2. roku życia można podejrzewać astmę, jeśli nawracają przedłużające się epizody świstów. Po wykluczeniu innych przyczyn, świsty występujące w ciągu 3 miesięcy przez większość dni w tygodniu powinny być zakwalifikowane jako objawy wymagające leczenia. Jeśli objawy pojawiają się okresowo, to trzy epizody odwracalnego skurczu oskrzeli w czasie 6 miesięcy są wskazaniem do rozpoczęcia terapii [13]. Pomocą w rozpoznawaniu astmy u dzieci jest również zmodyfikowany wskaźnik ryzyka astmy mAPI (modifed asthma predictive index) [14]. Astma może z dużym prawdopodobieństwem wystąpić u dziecka, które w ciągu roku miało co najmniej 4 epizody świszczącego oddechu oraz miało spełnione co najmniej jedno kryterium większe albo dwa kryteria mniejsze („dodatni mAPI”) [tabela 1].

Tabela 1. Zmodyfikowany wskaźnik ryzyka rozwoju astmy [14]

Autorzy stanowiska Canadian Thoracic Society (CTS) i Canadian Paediatric Society (CPS) uważają, że przy wystąpieniu pierwszego w życiu epizodu bronchoobturacji (skurczu oskrzeli), należy wysunąć podejrzenie astmy. Potwierdzeniem rozpoznania będzie nawrót objawów oraz odpowiedź na leczenie przeciwzapalne. Autorzy proponują, aby rozpoznanie astmy u dzieci ustalać na podstawie rzetelnie udokumentowanych (lub zgłoszonych w przekonujący sposób) objawów skurczu oskrzeli, który ustępuje po leczeniu przeciwastmatycznym. Współistniejące choroby takie jak alergia na pokarmy, atopowe zapalenie skóry, czy też obecność dodatnich testów skórnych, czynią rozpoznanie astmy bardziej prawdopodobnym, ale nie są konieczne dla jej rozpoznania. Rozpoznanie astmy u dzieci w wieku 1-5 lat należy rozważyć w przypadku częstego występowania objawów przypominających astmę (≥ 8 dni/miesiąc) lub nawracania (≥ 2) epizodów bronchoobturacji z objawami przypominającymi astmę, ponieważ w tej grupie wiekowej nie można wykonać spirometrii. Dowodem na odwracalność obturacji będzie ustąpienie jej objawów (kaszlu, świszczącego oddechu) po podaniu krótko działającego leku rozkurczającego oskrzela (beta₂-mimetyku – SABA) łącznie z doustnym glikokortykosteroidem np. Encortonem (lub bez). Taką reakcję na leki na pewno zaobserwuje lekarz i/lub doświadczony personel medyczny, ale autorzy stanowiska CTS i CPS uważają, że przy ustalaniu diagnozy astmy można oprzeć się na przekonywującej relacji rodziców dotyczącej reakcji na podanie krótko działającego leku rozkurczającego oskrzela (SABA). Należy pamiętać, że opisane kryteria rozpoznania astmy dotyczą również dzieci z nawracającymi (dwa razy lub więcej) objawami astmatycznymi, nawet jeżeli występują wyłącznie w przebiegu infekcji wirusowej dróg oddechowych. Jeżeli podczas badania/badań lekarskich nie stwierdza się świstów, o odwracalności obturacji może świadczyć przekonująca relacja rodziców o skuteczności trzymiesięcznego próbnego leczenia lekami przeciwzapalnymi (glikokortykosteroidami wziewnymi – GKSw) w średniej dawce oraz doraźnym stosowaniem SABA lub leczenia tylko SABA (gorsza metoda oceny). Poprawa po 3-miesięcznym leczeniu GKSw powinna się wyrażać zmniejszeniem (o ok. 50%) liczby zaostrzeń astmy wymagających leczenia doustnymi glikokortykosteroidami. Ponadto takie zaostrzenia powinny trwać krócej i mieć łagodniejszy przebieg. Przewlekły kaszel (poza epizodami infekcji wirusowych), który pojawia się podczas snu lub jest wyzwalany przez wysiłek fizyczny, śmiech i płacz, zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania astmy [15]. Autorzy raportu PRACTALL wyodrębnili następujące postacie astmy u dzieci w wieku 3-12 lat (rysunek 7): astmę wirusowa, astmę wysiłkową, astmę alergiczną oraz astmę o nieustalonej etiologii [13].

Rysunek 7. Fenotypy astmy u dzieci powyżej drugiego rodzaju życia wg raportu PRACTALL.

IV. Historia naturalna astmy

Astma jest chorobą o zróżnicowanej historii naturalnej. Może rozpoczynać się w każdym wieku, jednak późny początek zdarza się rzadko i na ogół dobrze zebrany wywiad lekarski potwierdza występowanie objawów astmatycznych we wczesnym dzieciństwie. Astma o późnym początku (pierwsze objawy powyżej 65 roku życia) występuje u 38% populacji chorych na astmę. U dzieci pierwsze objawy astmy pojawiają się wcześnie – u 30% przed pierwszym, u 50% przed drugim, a u 80% przed piątym rokiem życia. W pierwszych latach życia chorują częściej chłopcy. Po okresie dojrzewania i do ok 40. roku życia astma występuje częściej i ma cięższy przebieg u kobiet. Zachorowanie na astmę jest często poprzedzane objawami atopowego zapalenia skóry i alergii pokarmowej. W wielu badaniach wykazano, że w okresie dojrzewania astma ustępuje, dzieci „wyrastają z astmy”. Wg Barbee u 50% dorosłych, którzy chorowali na astmę w dzieciństwie nie ma już objawów. Rackemann i Edwards wykazali, że u 71% pacjentów wieku 20 lat, którzy chorowali w dzieciństwie na astmę, nie stwierdzono tej choroby, a Blair określił ten odsetek na 52%. Van den Toorn w artykule „Asthma remission: does it exist?” (Remisja astmy: czy istnieje?) wyraża pogląd, że okres bez objawy astmy nie jest remisją, ponieważ jest wiele dowodów, że mimo braku objawów klinicznych, zapalenie immunologiczne w oskrzelach utrzymuje się, a nawet ulega progresji. Inni autorzy stwierdzili również w okresie bezobjawowym astmy zmiany zapalane w oskrzelach i zmiany w testach drobnych oskrzeli w badaniu spirometrycznym. Droszcz uważa, że w związku z współczesnymi danymi na temat utrzymującego się zapalenia w drogach oddechowych, koncepcja „wyrastania” z astmy i przerwania postepowania klinicznego jest mało rozsądna i może w przyszłości mieć negatywny wpływ na funkcję płuc [2,16,17,18,19, 20,21,22].

V. Leczenie astmy

Podstawą nowoczesnego leczenia astmy jest postępowanie wielopłaszczyznowe – unikanie kontaktu z alergenem (walka z roztoczami kurzu domowego – środki roztoczobójcze, niska temperatura i wilgotność względna w pomieszczeniach, pokrowce antyalergiczne na pościel, eliminacja zbiorników kurzu), leczenie odczulające w niektórych przypadkach niezaawansowanej astmy atopowej (alergicznej) oraz nowoczesne leczenie farmakologiczne oparte o leki tłumiące immunologiczne zapalenie [23].

Pierwszoplanową drogą podawania leków przeciwastmatycznych jest droga wziewna. Pacjent musi być w tym kierunku odpowiednio przeszkolony. Tylko 20% pacjentów przyjmuje prawidłowo leki tego typu. Techniki podawania leków wziewnych przeżywają obecnie rozkwit. Stosowane są inhalatorki osobiste do podawania leków w postaci aerozolowej oraz inhalatorki suchego proszku: turbuhalery, dyski, aerolizery. Protokół Montrealski spowodował wyeliminowanie nośników freonowych w lekach aerozolowych. Zostały one zastąpione przez nośniki hydrofluoroalkanowe (nośniki HFA). Nowe nośniki HFA zwiększyły depozycję niektórych leków przeciwastmatycznych np. beklometazonu w płucach z kilkunastu do ponad 50%. Dlatego dipropionian beklometazonu z nowym nośnikiem HFA możemy podawać w dawce o połowę mniejszej w porównaniu do dipropionianu beklometazonu z nośnikiem freonowym (CFC). Leki wziewne mogą przyjmować nawet małe dzieci, w tym niemowlęta – używane są do tego celu specjalne komory powietrzne tzw. spejsery [24,25,26].

W leczeniu astmy stosujemy leki kontrolujące chorobę oraz leki uwalniające od objawów [27]. Do leków kontrolujących astmę zaliczamy:

• glikokortykosteroidy wziewne (GKSw)

• beta₂-mimetyki długo działające (Long-Acting Beta-Agonists – LABA) w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi

• leki antyleukotrienowe (Leukotriene Receptor Antagonists – LTRAs)

• teofilinę o przedłużonym uwalnianiu (teofilinę SR)

• kromony

Leki kontrolujące przyjmuje się codziennie, przewlekle w celu utrzymania klinicznej kontroli astmy, głównie dzięki ich działaniu przeciwzapalnemu.

Leki uwalniające od objawów (rozkurczające oskrzela) są stosowane doraźnie, w razie potrzeby w celu szybkiego zniesienia skurczu oskrzeli i objawów z niego wynikających (duszności, ściskania w klatce piersiowej, kaszlu, świszczącego oddechu. Są to:

• beta₂-mimetyki krótko działające (Short-Acting Beta₂–Agonist– SABA)

• formoterol w małej dawce z GKSw (budezonidem lub beklometazonem) w jednym inhalatorze

• krótko działające leki antycholinergiczne – ipratropium

W astmie ciężkiej stosowane są dodatkowe metody leczenia:

• tiotropium

• leki biologiczne: przeciwciała przeciw IgE, przeciwciała przeciw interlekuinie-5 (IL-5) i podjednostce α receptora dla IL-5 oraz przeciwciała przeciw podjednostce α receptora dla interleukiny (IL-4)

• glikokortykosteroidy układowe.

1. Glikokortykosteroidy wziewne

Najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi stosowanymi w leczeniu astmy są glikokortykosteroidy wziewne. Badania wykazały ich skuteczność w zmniejszaniu objawów astmy, poprawie jakości życia i czynności płuc, zmniejszaniu nadreaktywności dróg oddechowych, kontroli zapalenia w drogach oddechowych, zmniejszaniu częstości i ciężkości zaostrzeń, oraz zmniejszaniu umieralności z powodu astmy. GKSw stosowane w dawkach małych i średnich i krótkotrwale w dawkach dużych są całkowicie bezpieczne. Pacjenci, a także rodzice dzieci chorych na astmę często obawiają się stosowania leków z tej grupy, obawiając się zwłaszcza rozwoju nadwagi i innych działań ubocznych przypisywanych glikokortykosteroidom. Tymczasem glikokortykosteroidy podawane są drogą wziewną do oskrzeli i tam wywierają swoje korzystne działanie, a tylko niewielka ilość leku dostaje się do krwioobiegu. Po podaniu wziewnym 10-60% dawki glikokortykosteroidu dostaje się do płuc, natomiast 90-40% dawki leku zostaje połykane i dostaje się do przewodu pokarmowego. GKSw słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a po wchłonięciu zastają w większości inaktywowane przez wątrobę. Niewielka ilość leku krążąca we krwi pochodzi z absorpcji płucnej oraz z wchłaniania z przewodu pokarmowego. Od 87 do 99% podanej dawki leku krążącej we krwi jest związane z białkami osocza, a tylko 13-1% podanej dawki znajduje się we krwi w postaci wolnej i tylko ta cześć leku może powodować działania uboczne [28,29,30]. GKSw stosowane przewlekle w dużych dawkach mogą powodować łatwe powstawanie wylewów skórnych (siniaków), supresję kory nadnerczy oraz zmniejszenie gęstości mineralnej kości.

Przy stosowaniu wysokich dawek sterydów wziewnych może dojść do zahamowania osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (PPN). W naszych organizmach istnieje precyzyjny system regulacji wydzielania kortyzolu, endogennego sterydu, niezbędnego nam do życia. W warunkach stresu, dzięki sygnałom płynącym z podwzgórza i przysadki mózgowej poziom kortyzolu rośnie, w okresie obniżonej aktywności człowieka poziom tego hormonu maleje. Między nadnerczami, a podwzgórzem i przysadką mózgową istnieje mechanizm sprzężenia zwrotnego ujemnego. Ten fizjologiczny cykl ulega zakłóceniu, jeżeli organizmowi człowieka dostarczymy z zewnątrz dodatkową porcję glikokortykosteroidów. Organizm jest „oszukany” przez sterydy dostarczone z zewnątrz, podwzgórze i przysadka mózgowa nie wysyłają sygnałów do nadnerczy, a te nie produkują kortyzolu, co ma znaczenie w warunkach stresu. Dużego stopnia zahamowanie wydzielania endogennego kortyzolu może wystąpić podczas długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami doustnymi, wówczas może dojść do ostrej niewydolności kory nadnerczy i zapaści naczyniowej w warunkach dużego stresu dla organizmu jakim jest np. zabieg operacyjny. Dlatego pacjenci, którzy otrzymywali glikokortykosteroidy ogólnoustrojowo w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed zabiegiem operacyjnym, powinni otrzymywać je także w okresie okołooperacyjnym (100 mg hydrokortyzonu dożylnie co 8 godzin). Należy je odstawić w ciągu 24 godzin po zabiegu, ponieważ dłuższa kortykoterapia ogólnoustrojowa może upośledzać gojenie się rany [23].

Podczas leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi można stwierdzić zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, ale obniżenie poziomu kortyzolu nie jest tak duże, jak podczas leczenia sterydami doustnymi i nie ma znaczenia klinicznego. U dzieci stosowanie glikokortykosteroidu wziewnego – budezonidu w dawce nie większej niż 200 mcg/dobę nie wiązało się z klinicznie istotnym zahamowaniem osi PPN [31]. Bręborowicz i Niedziela wykazali, że stosowanie przez rok wysokich dawek GKSw u dzieci (500-1000 mcg propionianu flutykazonu i 1000 – 2000 mcg budezonidu na dobę) nie hamowało u nich w sposób istotny osi PPN [32].

Pacjenci z astmą przyjmujący glikokortykosteroidy doustne w jakichkolwiek dawkach są narażeni na rozwój osteoporozy i złamania kości. Również pacjenci leczeni wysokimi dawkami glikokortykosteroidów wziewnych należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju osteoporozy. Glikokortykosteroidy (w większym stopniu doustne niż wziewne) zmniejszają gęstość mineralną kości m.in. poprzez hamujący wpływ na czynność osteoblastów (komórek kościotwórczych) i na wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz poprzez pobudzający wpływ na wydalanie wapnia z moczem [33]. Weatherall i wsp. (2008), wykazali, że ryzyko złamań kostnych rośnie o 12% przy wzroście dawki glikokortykosteroidu wziewnego (dwupropionianu beklometazonu) o 1000 mcg na dobę [34]. Ryzyko to jest jednak mniejsze niż ryzyko związane z innymi czynnikami środowiskowymi np. z niską aktywnością fizyczną, niskimi poziomami witaminy D3 oraz okresowym stosowaniem glikokortykosteroidów doustnych. Autorzy oceniali wpływ GKS wziewnych u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Pacjenci ci byli w wieku powyżej 60 lat, często palili papierosy, dlatego te czynniki oraz inne (wymienione powyżej mogły mieć wpływ) na częstość złamań kostnych. Natomiast Calverley i wsp. (2008) nie stwierdzili u pacjentów z POChP leczonych wysoką dawką glikokortykosteroidu wziewnego (propionian flutykazonu – 1000 mcg na dobę) większej częstości złamań kostnych niż u pacjentów nie stosujących GKS wziewnych [35]. Loke i wsp. (2019) przeanalizowali 18 badań klinicznych, w których pacjenci z astmą (nie z POChP), dorośli i dzieci, zażywali glikokortykosteroidy wziewne w dawce od 200 mcg do 1000 mcg na dobę. Autorzy stwierdzili, że stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych przez ≥ 12 miesięcy u dorosłych lub dzieci z astmą nie powodowało złamań kostnych ani nie były związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości [36]. Kolejne raporty ekspertów GINA zlecają obserwację pacjentów z astmą i ew. wykonywanie badań w kierunku osteoporozy u tych pacjentów, którzy zażywają duże dawki glikokortykosteroidów wziewnych [23].

Duże dawki glikokortykosteroidów wziewnych stosowane u dzieci mogą spowodować zahamowanie tempa wzrostu. Glikokortykosteroidy stosowane w dużych dawkach wpływają negatywnie na wzrost u dzieci na wielu poziomach – m.in. wpływają negatywnie na proliferację chondrocytów oraz proces kościotworzenia, hamują wydzielanie insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) oraz hormonu wzrostu. Autorzy raportu GINA 2019 tak podsumowują wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na wzrost ud dzieci [37]:

• astma niekontrolowana lub ciężka wpływa niekorzystnie na wzrastanie i ostateczny wzrost w wieku dorosłym

• w żadnym badaniu z grupą kontrolną nie wykazano statystycznie lub klinicznie istotnego niekorzystnego wpływu glikokortykosteroidów wziewnych w dawce dobowej 100–200 µg na wzrastanie

• opóźnienie wzrastania obserwuje się podczas stosowania wszystkich glikokortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach

• opóźnienie wzrastania zależało od stosowanej dawki zarówno w badaniach krótko – jak i długoterminowych

• prawdopodobnie istnieją znaczące różnice w opóźnianiu wzrastania między poszczególnymi glikokortykosteroidami wziewnymi oraz między różnymi typami inhalatorów, za pomocą których są one podawane

• wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na opóźnienie wzrastania wydaje się inny w różnych grupach wiekowych; dzieci w wieku 4–10 lat są bardziej wrażliwe niż młodzież

• spowodowana przez glikokortykosteroidy zmiana tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia jest prawdopodobnie przejściowa. Dzieci chore na astmę leczone glikokortykosteroidami wziewnymi osiągają prawidłowy (przewidywany na podstawie wzrostu członków rodziny) wzrost w wieku dorosłym, ale później”. Jedno badanie kliniczne trwające 5 lat wykazało, że wzrost dzieci leczonych budezonidem w dawce 400 mcg na dobę był mniejszy o 1,2 cm niż w grupie dzieci nie leczonych tym glikokortykosteroidem oraz był nadal wykrywalny w wieku dorosłym, szczególnie u tych dzieci, które rozpoczęły terapię przed 10 rokiem życia [38].

U dzieci leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi nie stwierdzono również częstszego występowania zaćmy. W literaturze istnieją pojedyncze opisy przypadków dzieci leczonych GKSw, u których wystąpiło nadmierne pobudzenie, agresywność, bezsenność i upośledzenie koncentracji, ale nowsze, szeroko zakrojone badania kliniczne, nie potwierdziły występowania takich zaburzeń. Leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi nie wiąże się z częstszym występowaniem próchnicy. Niemniej jednak częstsze ubytki w zębach opisywane u dzieci z astmą mogą być wynikiem obniżenia pH w jamie ustnej związanego z inhalowaniem leków objawowych rozkurczających oskrzela – beta₂-mimetyków krótko działających. Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych nie wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na zakażenia dolnych dróg oddechowych, w tym na gruźlicę [23]. Astma jest zupełnie inną chorobą niż przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). U pacjentów z POChP leczonych glikokortykosteroidami, w przeciwieństwie do pacjentów z astmą, występuje utrwalona obturacja i stosowanie u tych pacjentów glikokortykosteroidów wziewnych wiąże się zwiększonym ryzkiem wystąpienia zapalenia płuc [35].

Miejscowe skutki niepożądane związane ze stosowaniem glikokortykosteroidów wziewnych obejmują występowanie pleśniawek w obrębie jamy ustnej i gardła, chrypki oraz niekiedy kaszlu z powodu podrażnienia górnych dróg oddechowych. Objawom tym można zapobiec lub ew. je zmniejszyć stosując specjalne komory inhalacyjne do podawania GKSw w postaci aerozolowej (tzw. spejsery) oraz stosując płukanie jamy ustnej i gardła po inhalacji leku [23]. Stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych nie powoduje też cukrzycy, ale u pacjentów chorujących na cukrzycę stosowanie tych leków może podwyższać poziom cukru. Propionian flutykazonu stosowany dwa razy dziennie w dawce 250 mcg może powodować u pacjentów chorych na cukrzycę wzrost stężenia glukozy o 36,4 mg/dl, a w dawce 500 mcg 2 x dziennie – o 72,4 mg/dl [39].

2. Beta₂-mimetyki długo działające (Long-Acting Beta-Agonists – LABA) w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi

Beta₂-mimetyki długo działające są lekami długotrwale rozkurczającymi oskrzela -działają 12 godzin (salmeterol, formoterol – stosowane 2 x dziennie) albo 24 godziny (wilanterol – stosowany 1 x dz.). Salmeterol rozkurcza oskrzela z pewnym opóźnieniem po – 15-17 minutach od momentu podania, formoterol ma szybszy efekt działania – rozkurcza oskrzela po 6-8 minutach. LABA stosowane jako pojedyncze leki w leczeniu astmy pogorszają jej przebieg i zastosowanie ich w monoterapii astmy jest błędem w sztuce lekarskiej. Jako jedyne leki mogą być stosowane w terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Natomiast zastosowane razem z glikokortykosteroidami wziewnymi są bardzo skuteczne w leczeniu astmy: dodanie długo działającego beta₂-mimetyku wziewnego do glikokortykosteroidu wziewnego powoduje poprawę w zakresie objawów, zmniejszenie objawów nocnych, poprawę czynności płuc, zmniejszenie zużycia szybko działających beta₂-mimetyków wziewnych oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń, a także zapewnia uzyskanie klinicznej kontroli astmy u większej liczby chorych i szybciej oraz przy mniejszej dawce glikokortykosteroidu wziewnego niż w przypadku samego glikokortykosteroidu wziewnego. Stosowanie LABA razem z glikokortykosteroidem inhalacyjnym pozwala na dwukrotną redukcję dawki tego ostatniego przy utrzymaniu takiego samego działania przeciwzapalnego. W praktyce klinicznej lekarze stosują często beta₂-mimetyk długodziałający i glikokortykosteroid wziewny w jednym inhalatorze. Pozwala to uniknąć takich sytuacji, w których pacjent zażywa tylko beta₂-mimetyk długo działający, np. jeżeli wyczerpie się zapas glikokortykosteroidu wziewnego. Wówczas stosowanie samego beta₂-mimetyku może doprowadzić do pogorszenia astmy. Klasyczna forma leczenia polega na stosowaniu LABA z GKS wziewnym w jednym inhalatorze np. salmeterol/propionian flutikazonu (SALM/FP) dwa razy dziennie. Między dawkami SALM/FP, w razie wystąpienia duszności, pacjent powinien zastosować beta₂-mimetyk krótko działający np. salbutamol. Formoterol (FORM) razem z budezonidem (BUD) albo z dipropionianem beklometazonu (BDP) może być stosowany jako forma leczenia podtrzymującego i doraźnego np.: FORM/BUD 2 x dziennie + FORM/BUD doraźnie. FORM/BUD ze względu na szybki początek działania formoterolu może być stosowany doraźnie, w razie wystąpienia objawów astmy. Pacjent może być leczony jednym inhalatorem, nie musi zażywać dodatkowego leku „ratunkowego” – beta₂-mimetyku krótko działającego np. salbutamolu – jego rolę spełniają dodatkowe dawki FORM/BUD. Takie leczenie jest skuteczniejsze niż leczenie stałymi dawkami SALM/FP, gdyż pacjent stosując w razie duszności FORM/BUD rozkurcza oskrzela za pomocą formoterolu, a jednocześnie wprowadza do oskrzeli GKS wziewny, który „gasi” astmatyczne spalenie w oskrzelach. Wcześniejsze zastosowanie GKSw (im pacjent zażywa więcej dawek formoterolu tym stosuje większą dawkę GKS wziewnego) może zapobiec zaostrzeniu astmy lub spowodować, że będzie ono miało łagodniejszy przebieg [23,40,41].

3. Tiotropium w postaci aerozolu miękkiej mgły

Tiotropium jest antagonistą receptora cholinergicznego (muskarynowego) – poprzez zablokowanie tego receptora znosi działanie acetylocholiny wydzielanej przez włókna nerwowe mające swe zakończenia w oskrzelach i powodującej skurcz oskrzeli. Tiotropium w inhalatorze miękkiej mgły (respimat), blokując kurczące działanie acetylocholiny na oskrzela, powoduje ich długotrwałe rozszerzanie (trwające 24 godziny). Wyniki badań klinicznych wykazały, że u pacjentów chorych na astmę lekką i umiarkowaną dodanie tiotropium do leczenia GKS wziewnymi jest nie mniej skuteczne jak dodanie beta₂-mimetyku długo działającego (LABA). U pacjentów z astmą ciężką stosujących GKS wziewny z LABA dołączenie tiotropium zmniejsza częstość zaostrzeń i poprawia czynność płuc. Efekty tiotropium wydają się niezależne od wyjściowej charakterystyki chorych np. od wieku, nasilenia obturacji oskrzeli, palenia tytoniu, obecności alergii i odwracalności obturacji [42].

4. Leki antyleukotrienowe

Leki antyleukotrienowe są mniej skuteczne w leczeniu astmy niż glikokortykosteroidy wziewne. Można je stosować jako leki alternatywne u dorosłych z astmą przewlekłą lekką u niektórych chorych na astmę aspirynową dobrze odpowiadających na leki przeciwleukotrienowe. Jednakże leki przeciwleukotrienowe stosowane jako jedyny lek kontrolujący przebieg astmy są na ogół mniej skuteczne niż glikokortykosteroidy wziewne w małych dawkach, i u chorych już przyjmujących glikokortykosteroidy wziewne nie mogą zastąpić tych ostatnich bez ryzyka utraty kontroli astmy. Podobna sytuacja jest u dzieci. Dodane do leczenia u dzieci, u których astma nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą glikokortykosteroidów wziewnych stosowanych w małej dawce, leki przeciwleukotrienowe powodują umiarkowaną poprawę kliniczną, w tym znamienne zmniejszenie częstości zaostrzeń [43].

4. Inne leki kontrolujące chorobę

Teofilina stosowana doustnie jest obecnie rzadziej stosowanym lekiem, jej działanie jest znacznie słabsze u niż glikokortykosteroidów wziewnych. Kromony, kromoglikan dwusodowy oraz nedokromil sodu, które były często stosowane w latach 70-90-tych ubiegłego stulecia, obecnie zostały wyparte przez glikokortykosteroidy wziewne, które są znacznie od nich skuteczniejsze w leczeniu astmy [23, 44].

5. Leki uwalniające od objawów

Szybko i krótko działające beta₂-mimetyki (Short-Acting Beta-Agonists – SABA) wziewne są lekami z wyboru do znoszenia skurczu oskrzeli w czasie napadu astmy oraz do zapobiegania skurczowi oskrzeli wywoływanego przez wysiłek fizyczny. Do tych leków należą salbutamol, terbutalina (niedostępna w Polsce), fenoterol, reproterol i pirbuterol (dwa ostatnie również niedostępne w Polsce). Lekiem uwalniającym od objawów jest również formoterol w połączeniu z glikokortykosteroidem wziewnym: formoterol/budezonid (FORM/BUD) lub formoterol/dipropionian beklometazonu (FORM/BDP) [23,27].

6. Stopniowane leczenie astmy – dorośli i dzieci powyżej 12 roku życia.

Leczenie astmy powinno być oparte na podawaniu takich leków, które zapewnią jej skuteczną kontrolę, czyli spowodują ustąpienie objawów choroby. Zastosowane leki mogą być w pełni skuteczne w opanowywaniu objawów choroby – wtedy mówimy o astmie kontrolowanej lub mogą je likwidować tylko częściowo wtedy mówimy o astmie częściowo kontrolowanej lub niekontrolowanej (tabela 2). U różnych pacjentów do uzyskania kontroli astmy potrzebne jest indywidulnie dostosowane leczenie o różnym stopniu intensywności. Stopnie leczenia astmy u dorosłych i u dzieci powyżej 12 roku życia są przedstawione na rysunku 8 [27].

Tabela 2. Stopnie kontroli astmy wg GINA 2019.

Rysunek 8. Stopniowane leczenie astmy wg GINA 2019 u dorosłych i u dzieci powyżej 12 roku życia. * LTRA – leki antyleukotrienowe. **SLIT – immunoterapia swoista podjęzykowa. † Doraźne przyjmowanie preparatu złożonego zawierającego formoterol i GKS wziewny w 3,4 i 5 stopniu leczenia astmy dotyczy pacjentów zażywających regularnie formoterol i GKS wziewny (budezonid albo dipropionian beklometazonu).

Eksperci raportu GINA 2019 zalecają stosowanie preparatu złożonego zawierającego formoterol i małą dawkę GKSw u pacjentów z bardzo rzadko występującymi objawami – rzadziej niż 2 x miesiącu. Dotychczas przy tak rzadko występujących objawach astmy zalecano stosowanie samego beta₂-mimetyku krótko działającego (SABA) np. salbutamolu. Doraźne przyjmowanie SABA u pacjentów z epizodyczną postacią astmy nie zabezpieczało ich przed rozwojem zaostrzeń, nawet ciężkich. Eksperci podkreślają ryzyko związane ze stosowaniem samego SABA jako leku doraźnego w astmie (zalecanego od wielu lat w stopniu pierwszym leczenia, czyli w astmie epizodycznej). U podłoża astmy leży przewlekły proces zapalny toczący się oskrzelach, który stwierdza się także u pacjentów z rzadko występującymi lub łagodnymi objawami. Stosowanie samego SABA nie ma wpływu na zmniejszenie procesu zapalnego, proces zapalny stopniowo się nasila, pacjent sięga coraz częściej po inhalator z SABA. Częstsze stosowanie samego SABA nie likwiduje procesu zapalnego, co w konsekwencji doprowadza do zaostrzenia astmy. Zużycie trzech lub więcej opakowań SABA na rok zwiększa ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy, a znaczne nadużywanie tych leków (dwanaście lub więcej opakowań na rok) zwiększa ryzyko zgonu z powodu astmy. Dlatego eksperci zalecają stosowanie doraźne formoterolu z małą dawką GKSw w jednym inhalatorze. Wprowadzany do oskrzeli GKS wziewny, zawsze wtedy, gdy pacjent stosuje leczenie doraźne, działa przeciwzapalnie. Takie postępowanie zapobiega pogarszaniu się przebiegu astmy [5].

Stopniowane leczenie astmy zaczyna się więc od doraźnego podawania formoterolu z małą dawką GKSw w jednym inhalatorze (stopień 1). Jeżeli takie postepowanie nie powoduje kontroli astmy (tabela 2) leczenie ulega intensyfikacji – w celu opanowania objawów dodaje się kolejne leki, zwiększa się dawkę GKSw, tak aby uzyskać dobrą kontrolę astmy (rysunek 8). Kolejne wizyty lekarskie powinny się odbywać co 1-3 miesiące, podczas tych wizyt ustala się stopień leczenia astmy, intensyfikując leczenie astmy albo zmniejszając dawki leków w razie uzyskania dobrej kontroli astmy. Zmniejszenia intensywności leczenia astmy można rozważyć, jeżeli astma jest dobrze kontrolowana przez 3 miesiące.

W stopniu drugim leczenia astmy preferowanym sposobem postępowania jest doraźne stosowanie formoterolu z małą dawką GKSw w jednym inhalatorze albo regularne przyjmowanie malej dawki GKSw. W poprzednich raportach GINA w stopniu drugim leczenia zalecanym sposobem postępowania było regularne przyjmowanie małej dawki GKS wziewnego. Nowe badania kliniczne z 2018 i 2019 roku (O’Byrne i wsp. 2018, Bateman i wsp. 2018, Hardy i wsp. 2019), wykazały, że doraźne przyjmowanie formoterolu z GKSw w małej dawce zapewnia podobne zmniejszenie ryzyka zaostrzeń jak regularne przyjmowanie GKS wziewnego (przy znacznie mniejszej przyjętej łącznie dawce GKS wziewnego) [45,46,47].

W stopniu trzecim leczenia nie wprowadzono zmian. Preferuje się regularne i doraźne stosowanie formoterolu z małą dawką GKS wziewnego w jednym inhalatorze albo regularne przyjmowanie GKS wziewnego w małej dawce z beta₂-mimetykiem długo działającym (LABA) i doraźne stosowanie SABA.

W stopniu czwartym leczenia postępowaniem preferowanym jest stosowanie GKS wziewnego w średniej dawce z LABA albo preparatu złożonego zawierającego formoterol i małą dawką GKS wziewnego regularnie i doraźnie W poprzednich raportach GINA preferowana opcją leczenia stopnia czwartego było stosowanie dużej dawki GKSw z LABA.

W stopniu trzecim i czwartym leczenia, u pacjentów uczulonych, u których FEV1 wynosi co najmniej 70% wartości należnej z współistniejącym alergicznym nieżytem nosa można rozważyć immunoterapię swoistą podjęzykową (odczulanie).

W raporcie GINA z 2019 zaleca się, aby chorych z niedostateczną kontrolą objawów lub z częstymi zaostrzeniami pomimo stosowania leczenia stopnia czwartego skierować do specjalisty. Podstawowym leczeniem farmakologicznym jest u tych chorych stosowanie GKS wziewnego w dużej dawce w skojarzeniu z LABA (stopień 5). W tabeli 3 przedstawione są małe, średnie i duże dawki GKS wziewnych. Dawka leku docierająca do oskrzeli pacjenta zależy od typu inhalatorka osobistego i rodzaju nośnika, który jest zastosowany w inhalatorku osobistym. Freony nie są już stosowane jako nośniki leków w postaci aerozolowej. Dawki GKS wziewnego z nośnikiem freonowym – dipropionianu beklometazonu są obecnie używane do porównania z dawkami GKS wziewnych podawanych za pomocą innych inhalatorków osobistych. W piśmiennictwie często jest używane stwierdzenie, że pacjent leczony jest dawką GKS wziewnego odpowiadającą np. 1000 mcg dipropionianu beklometazonu na dobę, co oznacza, że pacjent przyjmuje budezonid w inhalatorze suchego proszku (DPI) w dawce dobowej 800 mcg albo propionian flutykazonu (DPI) w dawce dobowej 500 mcg albo inny GKS wziewny w dawce równoważnej (jak to wynika z tabeli 3).

Tabela 3. Małe, średnie i duże dawki dobowe glikokortykosteroidów wziewnych (dorośli i dzieci powyżej 12 roku życia)

W razie niedostatecznej kontroli objawów u pacjentów leczonych dużą dawką GKS wziewnego i LABA (stopień 5) specjalista powinien ocenić fenotyp astmy i zastosować odpowiednie leczenie: tiotropium u pacjentów z częstymi zaostrzeniami astmy oraz terapie biologiczne u pacjentów z ciężka astmą alergiczną oraz z ciężką astmą eozynofilową. Leki biologiczne mające zastosowanie w piątym stopniu leczenia astmy to omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab oraz dupilumab [27].

Omalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw IgE. IgE to przeciwciała skierowane przeciw powszechnym alergenom środowiskowym, które po połączeniu z tymi alergenami odpowiedzialne są za wywoływanie objawów skurczu oskrzeli u osób na nie uczulonych. Lek blokuje reakcję alergiczną, zapobiegając objawom astmy zależnym od ekspozycji na alergen i zmniejsza stan zapalny w drogach oddechowych. Omalizumab ma zastosowanie u dorosłych pacjentów i u dzieci powyżej 6. roku życia (w Polsce powyżej 12 roku życia) z ciężką alergiczną astmą uczulonych na wziewne alergeny całoroczne. Lek podaje się podskórnie, dawkę ustala się w oparciu o masę ciała i poziom przeciwciał IgE. Pacjent może otrzymywać jedną ampułkę omalizumabu podskórnie co 4 tygodnie, a w razie dużej masy ciała i wysokiego poziomu przeciwciał IgE nawet dwie ampułki co 2 tygodnie [48,49].

U części pacjentów z astmą za jej objawy odpowiedzialne jest zapalenie eozynofilowe toczące się w ich oskrzelach. Eozynofile (leukocyty kwasochłonne) wydzielają toksyczne białka, które odpowiedzialne za uszkodzenie oskrzeli i powstawanie objawów astmy. Za rozwój zapalenia eozynofilowego odgrywają rolę przeciwciała IgE, ale zapalenie to może powstać również bez ich udziału (astma eozynofilowa niealergiczna). Zanieczyszczenia powietrza, dym tytoniowy oraz infekcje mogą aktywować wrodzone komórki limfoidalne, które wydzielają szereg interleukin, m.in. interleukinę 5 (IL-5). IL-5 odpowiedzialna jest za napływ eozynofilów do oskrzeli. IL-5 działa na eozynofile przez swój receptor – zwiększa ich aktywność tych komórek i wydłuża ich czas przeżycia. U pacjentów z dużą liczbą liczba eozynofilów we krwi obwodowej (300-400 komórek w 1 mm³ krwi) i ciężką astmą stosuje się przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw IL-5 (mepolizumab, reslizumab) albo przeciw receptorowi dla IL-5 (benralizumab). Leki te znoszą działanie IL-5, a przez to zmniejszają liczbę eozynofilów i nasilenie stanu zapalnego w oskrzelach. Mepolizumab i benralizumab podaje się podskórnie. Mepolizumab stosuje się w dawce 100 mg (1 ampułka) co 4 tyg. Pierwsze trzy dawki benralizumabu (1 amp. zwierająca 30 mg leku) podane są co 4 tygodnie, a następne co 8 tygodni. Reslizumab podawany jest co 4 tygodnie dożylnie we wlewie kroplowym w ciągu 20-50 minut w dawce 0,3 mg/kg ciężaru ciała. Leki te zmniejszają częstość zaostrzeń, poprawiają jakość życia pacjentów z ciężką astmą, umożliwiają znaczna redukcję lub odstawienie glikokortykosteroidów doustnych. Mepolizumab stosuje się u dzieci powyżej 6. roku życia i u dorosłych (w Polsce tylko u pacjentów powyżej 18. roku życia). Benralizumab jest stosowany u dorosłych i u dzieci powyżej 12roku życia, reslizumab tylko u osób dorosłych [50, 51].

W leczeniu ciężkiej astmy o fenotypie eozynofilowym okazał się skuteczny inny lek biologiczny – dupilumab. Lek jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciw podjednostce α receptora dla interleukiny 4. Dwie interleukiny: interleukina 4 i 13 (IL-4 i IL-13) są jednymi z najważniejszych cytokin wywołujących i podtrzymujących eozynofilowe zapalenie w oskrzelach. Podjednostka α wchodzi w skład receptora dla IL-4 i IL-13, jej zablokowanie przez dupilumab powoduje, że dwie ważne prozapalne cytokiny nie mogą powodować niekorzystnych efektów biologicznych. Leczenie dupilumabem jest przynosi bardzo dobre efekty w leczeniu astmy – zmniejsza częstość zaostrzeń, poprawia funkcję płuc i jakość życia pacjentów. Dupilumab stosowany jest u dorosłych i u dzieci powyżej 12 roku życia. Stosowany jest w dawce 200 mg albo 300 mg podskórnie co 4 tygodnie, po poddaniu pierwszej, podwojonej dawki wynoszącej odpowiednio 400 lub 600 mg. Leki skierowane przeciw IL-5 lub przeciw receptorowi dla IL-5 działają najlepiej, jeżeli liczba eozynofilów we krwi jest stosunkowo wysoka (300-400/1 mm³), dupilumab wywiera korzystny efekt również przy niższej liczbie eozynofilów (co najmniej 150/1 mm³) [52].

Terapie biologiczne anty-IgE (omalizumab) oraz anty-IL-5 (mepolizumab, benralizumab) są dostępne i bezpłatne w Polsce dla pacjentów z ciężką astmą. W chwili obecnej (grudzień 2019) w naszym kraju jest ok 40 ośrodków, które posiadają kontrakt z Narodowym Funduszem Zdrowia w tym zakresie (lista ośrodków jest na stronie Polskiego Towarzystwa Alergologicznego – https://www.pta.med.pl/dla-alergikow/lista-osrodkow-prowadzacych-program-leczenia-omalizumabem/).

U wybranych pacjentów w piątym stopniu leczenia można rozważyć przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów doustnych w małej dawce. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do leczenia biologicznego np. z powodu zbyt niskiej liczby eozynofilów we krwi obwodowej albo z powodu zbyt niskiego poziomu przeciwciał IgE. U takich pacjentów nie można zastosować leczenia mepolizumabem ani omalizumabem. Dawka glikokortykosteroidów doustnych nie powinna być większa niż 7,5 mg prednizonu na dobę. Pacjentów należy poinformować o potencjalnych skutkach ubocznych, a w przypadku leczenia trwającego dłużej niż trzy miesiące zastosować profilaktykę osteoporozy [27].

7. Stopniowane leczenie astmy – dzieci w wieku 6-11 lat

U dzieci w wieku 6-11 lat preferowaną opcją leczenia stopniu pierwszego (astma epizodyczna, bardzo rzadkie epizody duszności) jest doraźne przyjmowanie GKS wziewnego w małej dawce za każdym razem, kiedy dziecko przyjmuje beta₂-mimetyk krótko działający (SABA). Jeżeli leczenie nie powoduje dobrej kontroli objawów stosujemy GKSw w małej dawce (preferowana opcja leczenia stopnia drugiego). Kolejne preferowane opcje leczenia to stosowanie małej dawki GKSw z LABA albo średniej dawki GKSw (stopień 3) oraz średniej dawki GKSw z LABA (stopień 4). Alternatywną opcją leczenia stopnia 4 jest stosowanie wysokiej dawki GKSw z LABA albo dołączenie tiotropium w postaci aerozolu miękkiej mgły lub leków antyleukotrienowych. W Polsce tiotropium jest lekiem zarejestrowanym do leczenia ciężkiej astmy tylko u osób dorosłych [42]. W stopniu czwartym leczenia eksperci GINA zalecają skierowanie do specjalisty, jeżeli leczenie stopnia czwartego nie spowoduje dobrej kontroli astmy należy ocenić fenotyp astmy i zastosować leczenie biologiczne – przeciwciała monoklonalne przeciw IgE albo przeciw IL-5 (stopień 5) [27]. Stopniowane leczenie astmy u dzieci w wieku 6-11 lat przedstawione jest na rysunku 9, a małe, średnie i duże dawki GKS wziewnych stosowane w tej grupie wiekowej przedstawione są w tabeli 4.

Rysunek 9. Stopniowane leczenie astmy u dzieci w wieku 6-11 lat. *LTRA – leki antyleukotrienowe.

Tabela 4. Małe, średnie i duże dawki dobowe GKS wziewnych (dzieci w wieku 6-11 lat).

8. Stopniowane leczenie astmy – dzieci w wieku 5 lat i młodszych

Autorzy raportów GINA zwracają uwagę na trudności w rozpoznawaniu astmy u małych dzieci. Jeżeli objawy nie są charakterystyczne dla astmy konieczna jest weryfikacja rozpoznania po 3-miesięcznym, próbnym leczeniu GKS wziewnymi. W razie występowania rzadkich objawów przebiegających z obturacją eksperci zalecają stosowanie beta₂-mimetyków krótko działających (stopień 1), a przy objawach częstych zalecają leczenie GKS wziewnymi w małej dawce (stopień 2). Alternatywną opcją jest stosownie leków antyleukotrienowych (LTRA) oraz okresowe stosowanie GKS wziewnych w dużej dawce. Badania kliniczne, wykazują, że regularne stosowanie małej dawki budezonidu w nebulizacji ma podobną skuteczność jak podawanie okresowe (przez 7 dni) dużej dawki tego leku W razie nieskuteczności leczenia małą dawką GKS wziewnego jego dawka powinna być podwojona (stopień 3). Alternatywną opcją leczenia stopnia 3 jest dodanie do małej dawki GKS wziewnego leku przeciwleukotrienowego (LTRA). W razie nieskuteczności takiego postepowania należy skierować dziecko do specjalisty nie przerywając dotychczasowego leczenia. Stopniowane leczenie astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych przedstawione jest na rysunku 10.

Rysunek 10. Stopniowane leczenie astmy u dzieci w wieku 5 lat i młodszych [53]. *LTRA – leki antyleukotrienowe.

Lecząc dzieci z astmą należy zwrócić uwagę na poprawne zażywanie leków wziewnych oraz dobrać odpowiednie inhalatorki osobiste do ich podawania. Zażywnie leków aerozolowych, ze względu na koordynację naciśnięcia dozownika urządzenia z wdechem pacjenta, może być trudne, a u najmłodszych dzieci – niemożliwe. Dlatego stosowane są u nich specjalne komory inhalacyjne, tzw. spejsery. Komory inhalacyjne do podawania leków aerozolowych mogą być stosowane u dzieci w każdym wieku. Leki aerozolowe bez spejsera można zastosować u dzieci powyżej 8. roku życia, a inhalatory suchego proszku u dzieci powyżej 5 roku życia [27,53].

U dzieci poniżej 5 roku życia nie przeprowadzono zbyt wielu badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia GKS wziewnymi. Małe dawki dobowe glikokortykosteroidów wziewnych dla dzieci poniżej 5 roku życia są definiowane jako najmniejsze dawki, które nie powodują objawów ubocznych i jednocześnie są skuteczne w leczeniu astmy. Takie badania przeprowadzono tylko w niektórych grupach wiekowych i tylko z kilkoma GKS wziewnymi (tabela 5).

Tabela 6. Małe dawki dobowe glikokortykosteroidów wziewnych dla dzieci w wieku 5 lat i młodszych [37].

9. Podsumowanie

Według nowych wytycznych GINA nie powinno się stosować w leczeniu astmy SABA przyjmowanych doraźnie. U chorych na astmę lekką doraźne przyjmowanie preparatu złożonego zawierającego małą dawkę GKSw i formoterolu jest jedną z preferowanych opcji postepowania. W stopniu czwartym leczenia astmy nie preferuje się już stosowania dużych dawek GKSw w połączeniu z LABA – stosuje się średnią dawkę GKSw razem z LABA albo małą dawkę GKS w połączeniu z formoterolem regularnie i na żądanie. Doraźne stosowanie formoterolu z niską dawką GKSw zyskało na znaczeniu, ponieważ takie postępowanie skutecznie „gasi” astmatyczne zapalenie w drogach oddechowych. Stosowanie glikokortykosteroidów doustnych nie jest preferowanym postepowaniem u chorych wymagających leczenia stopnia piątego. U takich pacjentów, po określeniu fenotypu astmy należy zastosować odpowiednie leki biologiczne. Badanie nad lekami biologicznymi w leczeniu astmy przeżywają rozkwit – należy się spodziewać, że coraz szersza grupa pacjentów będzie korzystać z takiego leczenia.

Piśmiennictwo:

1. Małolepszy J. Spór o agonistę receptorów beta-adrenergicznych w „Postępy w alergologii” pod red. Płusy T. Medpress Warszawa 1994: 187-192. ISBN 83-902383-0-6.

2. Droszcz W., Grzanka A. Astma u młodzieży i dorosłych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2010. ISBN 978-83-200-4098-2.

3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma 2016 update. http://ginasthma.org/gina-reports/ (dostęp 03.11.2019).

4. Komorowski J. Epidemiologia astmy w Polsce w oparciu o wyniki badania ECAP. Praca na stopień doktora nauk medycznych. http://www.ecap.pl/doktorat.pdf (dostęp 03.11.2019).

5. Mejza F., Polak K. Postepowanie w astmie wg raportu GINA 2019. Med. Prakt. 2019; 10:33-46.

6. Emeryk A., Bartkowiak-Emeryk M, Kurzawa R. Symptomatologia i klasyfikacja astmy w „Astma i choroby obturacyjne u dzieci” pod red. Emeryka A., Bręborowicz A i Lisa G. Elselvier Urban & Partner Wrocław 2010:37-48.ISBN 978-83-7609-155-6.

7. Altounyan R. A patient’s view of asthma. Clin Pediatr (Phila) May 1974, 13:413-7.

8. Lubiński W. Zasady prawidłowego wykonania i interpretacji badania spirometrycznego. Obturacyjny typ zaburzeń wentylacji w „Spirometria dla lekarzy” Górnicki Wydawnictwo Medyczne. Wroclaw 2008. ISBN 978-83-61257-12-7: 41-58.

9. Global strategy for asthma management and prevention. Online appendix 2016 update. Global initiative for asthma. http://ginasthma.org/gina-reports/ (dostęp 03.11.2019)

10. Graca-Ziółkowska B. Spirometria praktycznie – jak wykorzystywać spirometrię w diagnostyce i leczeniu chorób dróg oddechowych? Praktyczny poradnik dla lekarza rodzinnego. Medical Communications Sp. z.o.o. Warszawa 2013.

11. Mazurek H., Mazurek E. Badania czynnościowe układu oddechowego w rozpoznawaniu i monitorowaniu astmy u dzieci w „Astma dziecięca. Wybrane zagadnienia” pod red. Stelmach I. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007. Wydanie pierwsze: 127-148. ISBN 978 -83-200-3308-3.

12. Gajewski P., Mejza F., Niżankowska-Mogilnicka E.: Rozpoznanie i leczenie astmy u dorosłych. Podsumowanie wytycznych GINA 2014. Med. Prakt. 2014; 9:22-38.

13. Bacharier L. B.; Boner, A.; Carlsen,K.-H.; i wsp. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008 May;63(5):630.

14. Chang T.S., Lemanske R.F., Guilbert T.W. i wsp Evaluation of the modified asthma predictive index in high-risk preschool children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013 Mar;1(2):152-6.

15. Ducharme M.F, Dell S.D., Radhakrishnan D. i wsp. Diagnosis and management of asthma in preschoolers: A Canadian Thoracic Society and Canadian Paediatric Society position paper. Canadian Respiratory Journal, 2105; 22 (3): 135-143.

16. Barbee R.A., Murphy S. The natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 2): S65-72.

17. Blair H. Natural history of childhood asthma. 20-year follow-up. Arch Dis Child. 1977 Aug; 52(8): 613–619.

18. Rackemann F.M., Edwards M.C. A follow-up study of 688 patients after an interval of twenty years. N Engl J Med. 1952 May 22;246(21):815-23.

19. van den Toorn L.M., Overbeek S.E., Prins J.B. I wsp. Asthma remission: does it exist? Curr Opin Pulm Med. 2003 Jan;9(1):15-20.

20. Barliński J., Droszcz W., Kowalski J. Badania czynnościowe układu oddechowego u chorych na astmę oskrzelową w okresie klinicznie bezobjawowym. Pneumonol. Pol. 1985; 53:407-416.

21. Warke T.J., Fitch P.S., Brown V. i wsp. Outgrown asthma does not mean no airways inflammation. Eur. Resp. J. 2002; 19: 284-287.

22. Bręborowicz A., Kurzawa R., Lis G, Wojsyk-Banaszak I. Astma u dzieci w „Alergia, choroby alergiczne, astma” tom I pod red. Fala A. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2010: 319 -348. ISBN 978-83-7430-243-2.

23. Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy. Aktualizacja 2006. Med. Prakt. Wydanie Specjalne 1/2007.

24. Leach CL1, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Lung deposition of hydrofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest. 2002 Aug;122(2):510-6.

25. Anderson P.J. History of aerosol therapy: liquid nebulization to MDIs to DPIs Respir Care. 2005 Sep;50(9):1139-50.

26. Anderson P.J. Aerosol therapy: assume nothing and require data. Respir Care. 2003 Nov;48(11):1016-8.

27. Global strategy for asthma management and prevention updated 2019. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf (dostęp 03.11.2019)

28. Kokot M. Glikokortykosteroidy miejscowe w „Farmakoterapia astmy i chorób alergicznych” pod. red. Fala A. M.: 107- 128. Termedia Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2012. ISBN 978-8362138-90-30.

29. Szeligowski M. Mechanizmy farmakologiczne w „Alergia, choroby alergiczne, astma” tom II pod red. Fala A. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2010, s. 35 -62. ISBN 978-83-7430-278-4.

30. Fal A. M., Kopeć A. Glikokortykosteroidy w „Alergia, choroby alergiczne, astma” tom II pod red. Fala A. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2010, s. 79 -87. ISBN 978-83-7430-278-4.

31. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long terms effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 1054-1063.

32. Bręborowicz A., Niedziela M. Adrenal function in children with severe asthma treated with high-dose inhaled glucocorticoids: recommended screening tests in outpatient conditions. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007 Jul;20 (7):781-9.

33. Foltyn W., Kos-Kudła B., Marek B. i wsp. Osteoporoza posteroidowa. Endokrynol Pol 2007; 58 (2): 170-175)

34. Weatherall M., James K., Clay J. I wsp. Dose-response relationship for risk of non-vertebral fracture with inhaled corticosteroids. Clin Exp Allergy. 2008 Sep;38(9):1451-8.

35. Calverley P.A., Anderson J.A., Celli B. i wsp. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):775-89.

36. Loke Y.K., Gilbert D., Thavarajah M.B. I wsp. Bone mineral density and fracture risk with long-term use of inhaled corticosteroids in patients with asthma: systematic review and meta-analysis. J Open. 2015 Nov 24;5(11): e008554.

37. Global strategy for asthma management and prevention updated 2019. Online Appendix. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/07/GINA-2019-Appendix -wms.pdf (dostęp 03.11.2019).

38. Kelly H.W., Pharm D., Sternberg A.L. i wsp. Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height. N Engl J Med. 2012 September 6; 367(10): 904–912.

39. Slatore C.G. 1, Bryson C.L., Au D.H. The association of inhaled corticosteroid use with serum glucose concentration in a large cohort. Am J Med. 2009 May;122(5): 472-8.

40. Emeryk A., Lis G. Beta₂-mimetyki w astmie w w „Astma i choroby obturacyjne u dzieci” pod red. Emeryka A., Bręborowicz A. i Lisa G. Elselvier Urban & Partner Wrocław 2010:145-154. ISBN 978-83-7609-155-6.

41. O’Byrne P.M., Bisgaard H, Godard P.H.i wsp. Budesonide/Formoterol. Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever Medication in Asthma. Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 129–136, 2005.

42. Pizzichini M.M.M., Kerstjens H.A.M., Pizzichini E.: Rola leków przeciwcholinergicznych we współczesnym leczeniu astmy – wskazówki dla praktyki klinicznej. Med. Prakt. 2015; 12:53-62.

43. Emeryk A., Bartkowiak-Emeryk M, Kurzawa R. Leki antyleukotrienowe w astmie w „Astma i choroby obturacyjne u dzieci” pod red. Emeryka A., Bręborowicz A i Lisa G. Elselvier Urban & Partner Wrocław 2010:155-160.ISBN 978-83-7609-155-6

44. Bręborowicz A., Kulus M. Inne leki stosowane w terapii astmy w „Astma i choroby obturacyjne u dzieci” pod red. Emeryka A., Bręborowicz A i Lisa G. Elselvier Urban & Partner Wrocław 2010:155-160.ISBN 978-83-7609-155-6.

45. Bateman E.D., Reddel H.K., O’Byrne P.M. i wsp. As-Needed Budesonide-Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. N Engl J Med. 2018 May 17;378(20):1877-1887.

46. O’Byrne P.M., FitzGerald J.M., Bateman E.D. i wsp. Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma. N Engl J Med. 2018 May 17;378(20):1865-1876.

47. Hardy J., Baggott C., Fingleton J. i wsp. Budesonide-formoterol reliever therapy versus maintenance budesonide plus terbutaline reliever therapy in adults with mild to moderate asthma (PRACTICAL): a 52-week, open-label, multicentre, superiority, randomised controlled trial. Lancet. 2019 Sep 14;394(10202):919-928.

48. Kucharczyk A. Wybrane leki biologiczne stosowane w astmie w „Astma ciężka i trudna” pod red. Jahnz-Różyk K. Wyd. Promedicina, Warszawa 2016, ISNN 978-83-944220-0-4:187 -247.

49. Damps-Konstańska I. Kwalifikacja chorych na astmę ciężką do leczenia omalizumabem – przewodnik dla lekarza. Alergia Astma Immunologia 2015, 20 (4): 215-217.

50. Busse W., Chupp G., Nagase H. i wsp. Anti-IL-5 treatments in patients with severe asthma by blood eosinophil thresholds: Indirect treatment comparison.J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):190-200.e20.

51. Caminati M, Menzella F, Guidolin L, Senna G. Targeting eosinophils: severe asthma and beyond. Drugs in Context 2019; 8: 212587.

52. Sastre J, Dávila I. Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases. Investig Allergol Clin Immunol 2018; Vol. 28(3): 139-150.

53. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma updated 2016. http://ginasthma.org/gina-reports/(dostęp 03.11.2019)